Liệu pháp điều trị ung thư bằng virus

Nguyên lí

Liệu pháp miễn dịch là một trong những phương pháp điều trị ung thư hiện nay. Liệu pháp này tác động trực tiếp đến khả năng phòng vệ tự nhiên của cơ thể nhằm tiêu diệt tế bào ung thư. Bên cạnh chất ức chế điểm kiểm soát, kháng thể đơn dòng, chất điều hoà miễn dịch, vaccine ung thư và ghép tế bào T, liệu pháp virus (oncolytic virus therapy) là hướng tiếp cận mới với nhiều tiềm năng. Phương pháp này sử dụng virus tự nhiên hoặc được thiết kế trong phòng thí nghiệm nhằm tấn công và tiêu diệt tế bào ung thư nhưng không làm tổn thương mô lành.

Virus có thể tấn công tế bào ung thư thông qua nhiều cơ chế bao gồm:

Phá vỡ tế bào ung thư

Mỗi loại virus xâm nhiễm mô ung thư bằng nhiều cách khác nhau, chủ yếu nhờ vào các protein thụ thể trên bề mặt tế bào như:

• Adenovirus: CAR, integrins, DSG2, CD46
• Virus sởi: CD46
• Virus Herpes Simplex: NECTIN, HVEM

Sau khi bám vào thụ thể, virus có thể đi vào tế bào thông qua cơ chế hoà màng (kết hợp màng virus với màng tế bào ung thư nhằm đưa virus vào trong tế bào). Mặt khác, một số virus như virus vaccinia hoặc virus gây bệnh Newcastle tạo nên các túi nội bào nhằm vận chuyển virus vào trong tế bào.

Phần lớn tế bào bình thường kích hoạt các đường tín hiệu kháng virus ngay khi phát hiện chúng trong cơ thể, do đó quá trình xâm nhiễm và lây lan được ngăn chặn. Tuy nhiên, những con đường này hoạt động kém hơn trong tế bào ung thư nên tế bào khó nhận diện để loại bỏ virus. Thêm vào đó, virus có thể nhân đôi liên tục nhờ vào các quá trình tổng hợp của tế bào ung thư, dẫn đến virus tăng sinh mạnh mẽ rồi gây vỡ và chết tế bào. Lúc này, các virus được giải phóng và tiếp tục lây nhiễm sang những tế bào ung thư khác.

Kích thích hệ miễn dịch

Sau khi virus gây chết tế bào ung thư, những kháng nguyên đặc trưng của khối u được giải phóng từ các tế bào này kích hoạt nhiều dạng chết tế bào do miễn dịch khác như chết theo chương trình (apoptosis), hoại tử có kiểm soát hoặc chết tế bào do viêm.

Cụ thể, những tế bào chết tổng hợp một số phân tử tín hiệu đặc biệt như DAMP và PAMP. Các thụ thể IFN, TLR trung gian 1, TLR3 trên tế bào miễn dịch có thể nhận diện những phân tử này để kích hoạt quá trình sản xuất cytokine tiền viêm như IFN-1, TNF-α và IL-12. Cytokine thúc đẩy tế bào APC phát triển hoàn chỉnh nhằm xử lý, trình diện kháng nguyên của tế bào ung thư trên phức hợp MHC I và di chuyển đến hạch lympho.

Tại đây, tế bào T nhận thông tin về kháng nguyên ung thư từ APC, sau đó kích hoạt tế bào lympho T gây độc đặc hiệu đối với tế bào ung thư. Những tế bào lympho T này đi đến khối u, giải phóng các chất gây độc tế bào như perforin (protein tạo lỗ trên màng tế bào) và granzyme (protein kích hoạt quá trình chết tế bào) nhằm tiêu diệt tế bào ung thư.

Virus không chỉ kích hoạt đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với tế bào ung thư mà còn kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh của tế bào. Thông thường, các tế bào nhiễm virus giảm biểu hiện MHC I nhằm lẩn tránh tế bào T gây độc. Tuy nhiên, tế bào giết tự nhiên có thể phát hiện những tế bào xuất hiện dấu hiệu này. Quá trình kích hoạt tế bào giết tự nhiên dẫn đến giải phóng các thành phần phân giải tế bào, từ đó kích thích tín hiệu FAS, đồng thời biểu hiện phân tử IFN-γ và TNF-α. Những cytokine này biến đổi đại thực bào dạng M2 giữ vai trò hỗ trợ khối u thành dạng M1 tiền viêm, kích hoạt tế bào tua và thu hút nhiều tế bào miễn dịch khác đến vi môi trường khối u. Tế bào giết tự nhiên và tế bào tua tiếp tục đẩy mạnh quá trình tổng hợp IFN, TNF-α, IL-12, IL-6, chemokine nhằm tăng mức độ đáp ứng miễn dịch.

Tái lập vi môi trường khối u

Khối u không chỉ bao gồm tế bào ung thư mà còn chứa nhiều thành phần khác như chất nền ngoại bào, mạch máu, mô liên kết và tế bào miễn dịch. Các liệu pháp sử dụng virus có thể kiểm soát tương tác giữa khối u và chất nền, qua đó hỗ trợ giảm nguy cơ kháng thuốc cũng như phòng ngừa ung thư tái phát.

Một trong những thành phần chính của chất nền ngoại bào quanh khối u là nguyên bào sợi liên quan ung thư (Cancer-Associated Fibroblast – CAF). Người ta nhận thấy tương tác giữa CAF và tế bào ung thư có thể cung cấp nhiều thông tin nhằm phát triển các liệu pháp dựa trên virus. Cụ thể, TGF-β do tế bào ung thư tiết ra có khả năng tái lập trình CAF nên tế bào dễ bị nhiễm virus hơn. Ngoài ra, virus có xu hướng tập hợp tại những vị trí trong chất nền ngoại bào có mật độ sợi cao, qua đó tế bào ung thư giảm khả năng lan rộng.

Hơn nữa, virus có thể xâm nhập tế bào nội mô mạch máu khối u nhằm kích thích phản ứng viêm, giải phóng TNF-α và IFN-γ, qua đó phã vỡ mạch máu.

Một số cơ chế tác động lên mạch máu khối u khác của virus bao gồm:

• Gây đông máu bên trong mạch nhằm làm vỡ mạch
• Giảm kích hoạt tế bào nội mô nhằm tăng khả năng virus lan rộng và phá vỡ tế bào ung thư
• Ức chế quá trình hình thành mạch máu mới bằng cách gây chết tế bào nội mô

Tình hình thử nghiệm

Liệu pháp virus đầu tiên được FDA phê duyệt sử dụng virus Talimogene Laherparepvec (T-VEC) nhằm điều trị các trường hợp ung thư hắc tố di căn không thể phẫu thuật. Virus được tiêm trực tiếp vào vị trí khối u nhằm kích hoạt phản ứng miễn dịch tại chỗ và toàn thân, qua đó tiêu diệt tế bào ung thư. Ngoài ra, T-VEC thúc đẩy giải phóng kháng nguyên khối u nhằm kích hoạt tế bào T đặc hiệu với ung thư.

Một số liệu pháp virus được phê duyệt khác bao gồm:

Virus	Quốc gia phê duyệt	Loại ung thư
Rigvir (ECHO-7)	Latvia	Ung thư hắc tố
Oncorine (H101)	Trung Quốc	Ung thư đầu và cổ
DELYTACT (teserpaturev/G47Δ)	Nhật Bản	U thần kinh đệm ác tính và các dạng ung thư não nguyên phát

Ngoài ra, nhiều loại virus khác đã được đưa vào giai đoạn đầu của các thử nghiệm lâm sàng như:

• Virus Herpes
• Virus sởi
• Virus Coxsackie
• Virus gây bệnh Newcastle
• Adenovirus
• Poliovirus
• Reovirus
• Poxvirus

Ứng dụng

Các liệu pháp điều trị bằng virus đơn lẻ thường không đạt hiệu quả cao, đặc biệt trong trường hợp ung thư di căn hoặc giai đoạn cuối. Thay vào đó, chiến lược kết hợp liệu pháp virus với các phương pháp khác có thể cải thiện hiệu quả điều trị của nhiều bệnh ung thư.

Kết hợp hoá trị

Hoá trị kèm liệu pháp virus tăng khả năng chọn lọc tế bào ung thư, qua đó hạn chế tổn thương mô bình thường. Nhiều nghiên cứu cũng đã cho thấy phương pháp kết hợp này làm tăng tính nhạy cảm của tế bào ung thư, qua đó tạo ra tác động hiệp đồng giúp nâng cao hiệu quả điều trị.

Kết hợp xạ trị

Liệu pháp xạ trị tiêu diệt tế bào ung thư thông qua gây tổn thương ADN và tạo ra các gốc tự do. Virus có thể làm tăng độ nhạy của tế bào ung thư với xạ trị nhờ vào khả năng ức chế protein sửa chữa sai hỏng ADN. Trong khi đó, tế bào chết do xạ trị giải phóng kháng nguyên đặc hiệu khối u như TAA và DAMP. Những phân tử này thúc đẩy quá trình nhân đôi và lan rộng của virus trong mô khối u. Ngoài ra, xạ trị hỗ trợ tăng khả năng hấp thu và biểu hiện gen của virus, từ đó khuếch đại hoạt động tiêu diệt tế bào ung thư của chúng.

Kết hợp liệu pháp trúng đích

Liệu pháp trúng đích tấn công những phân tử hoặc con đường cụ thể trong tế bào ung thư, do đó có tính chính xác cao hơn xạ trị và hoá trị. Tuy nhiên, một số đột biến gen trong tế bào ung thư có thể làm tăng khả năng kháng thuốc đối với liệu pháp này. Người ta ghi nhận phương pháp kết hợp thuốc nhắm trúng đích và virus có thể tăng độ đặc hiệu, hiệu quả của thuốc, đồng thời giảm nguy cơ tái phát.

Kết hợp chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Một trong những loại thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ngăn chặn liên kết giữa PD-1 (protein hiện diện trên bề mặt tế bào miễn dịch) với PD-L1 (protein do tế bào ung thư hoặc một số tế bào miễn dịch biểu hiện). Thông thường, liên kết giữa hai protein này hỗ trợ quá trình lẩn tránh hệ miễn dịch của khối u, do đó thuốc ức chế làm tăng khả năng tế bào miễn dịch nhận diện và tiêu diệt khối u. Tuy nhiên, người ta đã ghi nhận một số trường hợp kháng thuốc đối với liệu pháp này.

Virus vaccinia có thể thu hút tế bào T phản ứng, đồng thời kích thích quá trình biểu hiện PD-L1 trong cả tế bào ung thư và miễn dịch, qua đó biến đổi khối u có tính kháng thuốc thành nhạy thuốc nhằm tăng hiệu quả của chất ức chế PD-1/PD-L1. Mặt khác, liệu pháp kết hợp này còn thúc đẩy nhiều tế bào T CD8+ và CD4+ đến mô khối u, đồng thời tăng biểu hiện của các phân tử miễn dịch như IFN-γ, ICOS, granzyme B, và perforin.

Một số liệu pháp khác kết hợp virus với chất ức chế CTLA-4 (phân tử ức chế quá trình kích hoạt và tăng sinh tế bào T làm giảm hoạt động của hệ miễn dịch). Liệu pháp kết hợp thuốc này với virus nâng cao hiệu quả điều trị thông qua hoạt động của tế bào T CD8+ và CD4+, đại thực bào, tăng khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch cũng như thay đổi tính ức chế miễn dịch của vi môi trường khối u.

Kết hợp liệu pháp ghép tế bào

Tế bào lympho xâm nhập khối u (Tumor-Infiltrating Lymphocyte – TIL) là một trong những loại tế bào được sử dụng trong liệu pháp ghép tế bào. Trong liệu pháp kết hợp TIL với virus, TIL giữ vai trò như chất vận chuyển virus đến khối u, trong khi virus có thể làm tăng khả năng xâm nhiễm tế bào của TIL.

Ngoài ra, người ta đã tiến hành nghiên cứu kết hợp virus và tế bào T mang thụ thể đặc hiệu với khối u. Phương pháp này nâng cao tính an toàn cũng như hiệu quả vận chuyển virus đến khối u so với liệu pháp chỉ sử dụng virus.

Một phương pháp ghép tế bào khác là liệu pháp tế bào CAR-T. Những tế bào này được chỉnh sửa nhằm tăng khả năng nhận diện và tấn công khối u nhưng chúng thường không hiệu quả do khả năng xâm nhập tế bào kém và vi môi trường khối u có tính ức chế miễn dịch cao. Người ta nhận thấy kết hợp virus với liệu pháp này có thể làm tăng khả năng tế bào CAR-T đi vào tế bào và tái cấu trúc vi môi trường khối u, qua đó hiệu quả điều trị được cải thiện.

Tác dụng phụ

Liệu pháp điều trị ung thư có thể gây ra một số tác dụng phụ cho người bệnh bao gồm:

• Đau, nổi mẩn đỏ tại vị trí tiêm
• Triệu chứng cảm cúm: mệt mỏi, sốt, ớn lạnh
• Đau đầu
• Mỏi cơ
• Buồn nôn, nôn mửa
• Tiêu chảy

Trong một số trường hợp, bệnh nhân có thể gặp các vấn đề nghiêm trọng hơn như:

• Nhiễm trùng da
• Thở gấp
• Nhịp tim tăng
• Tích tụ dịch trong ngực
• Huyết áp thấp

Hạn chế

Một trong những hạn chế lớn nhất của liệu pháp virus là phương thức truyền virus đến khối u. Kỹ thuật này tương đối đơn giản đối với các bệnh ung thư tại những vị trí dễ tiếp cận như ung thư hắc tố da. Tuy nhiên, quy trình này gặp nhiều trở ngại trong trường hợp cần điều trị khối u nằm sâu trong cơ thể.

Lời kết

Liệu pháp điều trị ung thư bằng virus có thể tiêu diệt tế bào ung thư thông qua cơ chế nhân đôi và phá vỡ tế bào, kích hoạt đáp ứng miễn dịch cũng như tái lập vi môi trường khối u. Hiệu quả của liệu pháp virus được nâng cao khi kết hợp với các phương pháp điều trị khác như hóa trị, xạ trị, liệu pháp nhắm trúng đích, chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hoặc liệu pháp ghép tế bào.

Tuy nhiên, liệu pháp virus vẫn còn một số rào cản lớn như khả năng đưa virus đến khối u sâu trong cơ thể và tác dụng phụ cần theo dõi chặt chẽ.