Ứng dụng thuốc nano trong điều trị ung thư

Thuốc nano là gì?

Thuốc nano là loại thuốc có hoạt chất được bao bọc trong vật liệu có kích thước nano với đường kính thường trong khoảng 1–100 nm.

Những ưu điểm nổi bật của thuốc nano so với thuốc truyền thống bao gồm:

• Có thể kết hợp đồng thời nhiều loại thuốc
• Tăng khả năng điều trị nhắm đích
• Giải phóng thuốc có kiểm soát
• Tăng tính ổn định và khả năng thấm qua màng tế bào
• Cải thiện sinh khả dụng (khả năng hấp thu thuốc vào máu)
• Kéo dài thời gian tác dụng của thuốc

Bề mặt của vật liệu nano mang thuốc thường được chỉnh sửa nhằm tăng hiệu quả vận chuyển và hấp thụ thuốc thông qua một số phương pháp như:

• Phủ polymer hoặc chất hoạt động bề mặt ưa nước, sử dụng các copolymer (polymer gồm hai loại đơn phân khác nhau) phân hủy sinh học chứa đoạn ưa nước
• Gắn chất tăng cường thẩm thấu màng tế bào hoặc ligand đặc hiệu với thụ thể trên màng tế bào nhằm thúc đẩy vận chuyển xuyên bào
• Gắn polymer bám dính, các chất tạo phức nhằm tăng cường vận chuyển qua khoảng gian bào
• Bổ sung protein, kháng thể, phân tử sinh học đặc hiệu với mô hoặc cơ quan đích

Nguyên lí tác động của thuốc nano

Cơ chế nhắm đích thụ động

Trong cơ chế thụ động, thuốc nano tập trung tại vị trí khối u nhờ vào hiệu ứng tăng tính thấm và giữ thuốc (Enhanced Permeability and Retention – EPR) cùng với những đặc điểm của môi trường vi khối u.

Hiệu ứng tăng tính thấm và giữ thuốc

Tế bào ung thư có tốc độ phân chia nhanh nên nhiều mạch máu mới hình thành để cung cấp dưỡng chất. Những mạch máu này thường có cấu trúc bất thường với nhiều lỗ lớn trên thành mạch nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho các hạt nano xâm nhập. Hơn nữa, hệ bạch huyết quanh khối u hoạt động kém khiến các hạt này khó bị đào thải, góp phần làm tăng tính thấm và giữ thuốc tại khối u.

Vi môi trường khối u

Ngoài ra, nhiều hệ dẫn thuốc nano hiện nay được thiết kế dựa trên các đặc điểm của môi trường vi khối u như tính axit, thế oxi hóa khử cao, hoạt động tiết những loại enzyme phân giải khác biệt nhằm kích hoạt giải phóng thuốc có kiểm soát và đồng đều trong toàn bộ khối u.

Tối ưu thuốc nano theo cơ chế nhắm đích thụ động

Kích thước tối ưu của hạt nano nhằm tận dụng hiệu ứng EPR hiệu quả là đường kính hạt trong khoảng 50–150 nm. Ngoài ra, hạt nano có tỉ lệ chiều dài/chiều rộng cao với độ cong bề mặt thấp có khả năng tránh bị thực bào tốt hơn so với các hạt hình cầu. Nhờ đó, chúng tồn tại trong máu lâu hơn và tích lũy tại khối u nhiều hơn. Ngoài ra, hạt mang điện tích dương cao được lớp nội mô mạch máu giữ lại tốt hơn do mặt trong của mạch máu chứa nhiều phospholipid mang điện âm. Ngược lại, hạt mang điện âm cao dễ bị hệ miễn dịch bắt giữ và loại bỏ.

Do hiệu ứng EPR trong mô khối u thường không đồng nhất nên thuốc nano giảm khả năng tích tụ, người ta đã nghiên cứu và áp dụng nhiều phương pháp tăng cường EPR.

Một số chất điều hoà mạch máu và phản ứng viêm sau có thể hỗ trợ thuốc nano chính:

• Angiotensin II: chất gây co mạch, làm tăng huyết áp, dẫn đến khe hở nội mô mở rộng giúp thuốc nano dễ đi qua.
• Bradykinin (BK): peptide làm giãn tiểu động mạch, tăng kích thước khe hở nội mô, tính thấm mạch máu, qua đó hỗ trợ thuốc tồn tại lâu trong máu cũng như được giải phóng và kích hoạt dựa vào điều kiện môi trường axit của khối u.
• TNF-α: cytokine tham gia làm thay đổi hình dạng tế bào nội mô mạch máu, tăng tính thấm mạch, tạo gốc oxy hoá hoạt động và kiểm soát biểu hiện của các phân tử liên kết tế bào, qua đó tăng khả năng thuốc tích tụ có chọn lọc trong khối u.

Ngoài ra, thuốc nano có thể được kết hợp với các biện pháp vật lí sau:

• Nhiệt trị liệu: tăng lưu lượng máu và độ thấm mạch máu tại khối u
• Xạ trị: thay đổi cấu trúc, chức năng của mạch máu và mô kẽ quanh khối u
• Siêu âm tạo lỗ: mở ra các lỗ nhỏ trên thành mạch và màng tế bào tạm thời giúp thuốc nano dễ thấm cũng như lan rộng trong khối u

Cơ chế nhắm đích chủ động

Trong cơ chế nhắm đích chủ động, người ta cũng tận dụng những tính chất đặc biệt của khối u, chẳng hạn như các thụ thể đặc hiệu biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư. Tuy nhiên, chiến lược chủ động sử dụng các phân tử định hướng chuyên biệt (ligand) gắn lên bề mặt hạt nano nhằm dẫn đường thuốc đi đến tế bào ung thư mang thụ thể tương ứng thay vì dựa vào hiệu ứng EPR tự nhiên của khối u.

Một số ligand phổ biến bao gồm:

Kháng thể

Kháng thể là protein có khả năng nhận biết các kháng nguyên cụ thể. Do đó, thuốc nano gắn kháng thể có tính đặc hiệu và ái lực cao với kháng nguyên trên bề mặt tế bào ung thư. Tuy nhiên, chiến lược gắn kháng thể có một số hạn chế như kích thước lớn, tốc độ đào thải nhanh và độ bền kém.

Peptide

Peptide là chuỗi axit amin ngắn, dạng mạch thẳng hoặc vòng. Những phân tử này có nhiều ưu điểm so với protein như kích thước nhỏ, cấu trúc ổn định, nhờ đó dễ tổng hợp và gắn lên bề mặt hạt nano, ít ảnh hưởng đến kích thước tổng của hạt cũng như bền trong nhiều điều kiện môi trường khác nhau. Ngoài ra, một số peptide có khả năng xuyên qua lớp nội mô mạch máu và màng tế bào, nhờ đó đưa hạt nano thâm nhập sâu hơn.

Axit nucleic

Các axit nucleic (ADN, ARN,…) có kích thước ngắn, dạng mạch đơn gọi là aptamer. Chúng có tính đặc hiệu và ái lực cao với nhiều loại phân tử nhỏ hoặc protein mục tiêu.

Mặc dù aptamer axit nucleic cho thấy nhiều tiềm năng trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, quá trình phát triển lâm sàng của hạt nano gắn axit nucleic vẫn gặp nhiều thách thức như:

• Axit nucleic dễ bị enzyme nuclease trong cơ thể phân hủy, làm giảm hiệu quả và thời gian tác dụng
• Axit nucleic mang điện tích âm ảnh hưởng đến thời gian tuần hoàn của thuốc nano trong máu

Phân tử nhỏ

Một số hợp chất với khối lượng phân tử nhỏ có thể được dùng làm ligand như:

• Axit folic: có ái lực rất cao với thụ thể folate—phân tử biểu hiện nhiều trên bề mặt các tế bào ung thư buồng trứng, não, vú, đại tràng, phổi
• Triphenylphosphonium (TPP): phân tử kỵ nước, tích điện dương, có khả năng thấm vào màng tế bào và tích lũy nhiều tại ti thể
• Carbohydrate (mannose, glucose, galactose): được nhận diện bởi các protein lectin trên màng tế bào
• S,S-2-[3-[5-amino-1-carboxypentyl]-ureido]-pentanedioic acid (ACUPA): đặc hiệu với kháng nguyên bề mặt tế bào ung thư tuyến tiền liệt

Các loại vật liệu tạo thuốc nano

Chất vô cơ

Hạt nano vô cơ có nguồn gốc từ kim loại, oxit kim loại, chất bán dẫn, carbon. Chúng có khả năng giữ ổn định tại nhiệt độ cao tốt hơn so với vật liệu hữu cơ.

Một số loại hạt nano vô cơ bao gồm:

Carbon

Ống nano carbon có khả năng làm giảm độc tính và cải thiện hiệu quả dược lý của thuốc. Vật liệu này bao gồm các nguyên tử carbon sắp xếp thành dạng hình trụ, có độ dài vài μm nhưng đường kính rất nhỏ, khoảng 1 nm. Ống nano carbon có diện tích bề mặt lớn nên dễ liên kết với các phân tử thuốc hoặc chất nhắm đích. Mặt khác, hình dạng kéo dài của vật liệu này giúp chúng đi xuyên qua màng tế bào để mang thuốc đến đúng vị trí trong cơ thể thông qua cơ chế nhập bào.

Kim loại

Ưu điểm nổi bật của hạt nano kim loại là tỉ lệ diện tích bề mặt/thể tích cao, nhờ đó dễ liên kết với các phân tử hoá học khác, đồng thời tăng khả năng xâm nhập tế bào, bảo vệ thuốc khỏi hoạt động phân hủy sinh học và nâng cao sinh khả dụng. Các kim loại được sử dụng phổ biến trong chế biến thuốc nano bao gồm sắt, vàng, oxit titan, oxit kẽm, oxit cerium,…

Polymer

Trong điều trị ung thư, người ta sử dụng cả polymer tự nhiên và polymer tổng hợp nhằm vận chuyển thuốc dưới dạng hạt nano đến các vị trí mục tiêu trong cơ thể. Các vật liệu như chitosan, dendrimer, nanofiber, hydrogel, PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) đang được ứng dụng rộng rãi nhờ những ưu điểm nổi bật về hiệu quả điều trị và tính an toàn sinh học.

Chitosan

Chitosan là polymer có nguồn gốc tự nhiên, bao gồm các đơn vị N-acetyl-D-glucosamine và D-glucosamine nối với nhau bằng liên kết β-(1→4), được thu nhận từ chitin—thành phần chính trong vỏ ngoài của nhóm động vật chân đốt và thành tế bào nấm. Vật liệu này có độ tương thích sinh học cao, độc tính thấp, độ bền cao, khả năng phân hủy sinh học tốt. Đặc biệt, nhóm amine và hydroxyl trong cấu trúc chitosan có thể biến đổi dễ dàng để gắn với các phân tử thuốc hoặc hạt nano nhằm tăng độ chính xác trong quá trình đưa thuốc đến mô ung thư.

PLGA

PLGA là copolymer tổng hợp từ hai thành phần gồm polylactic acid (PLA) và polyglycolic acid (PGA) với nhiều ưu điểm tương tự với chitosan. Thêm vào đó, hệ vận chuyển thuốc PLGA phù hợp với cả thuốc tan trong nước và trong dầu, đồng thời có thể kéo dài thời gian bán hủy của thuốc.

Lipid

Một số hệ vận chuyển thuốc dựa trên lipid bao gồm:

Liposome

Liposome là những cấu trúc hình cầu được tạo thành từ lớp kép phospholipid giống với màng tế bào nên có tính tương thích sinh học cao. Thuốc được bọc trong liposome có thể lẩn tránh hệ miễn dịch, nhờ đó dược chất có đủ thời gian tiếp cận vị trí đích trong cơ thể. Ngoài ra, liposome hỗ trợ cải thiện tính phân bố sinh học và dược động học của thuốc, đồng thời giúp hòa tan những hoạt chất tan trong dầu.

Micelle

Micelle là cấu trúc nano bao gồm các copolymer có cả phần kị nước và ưa nước sắp xếp thành hình cầu. Micelle có tính ổn định cao và khả năng mang thuốc linh hoạt trong môi trường cơ thể. Ngoài ra, cấu trúc này cũng dễ dàng biến đổi, do đó người ta có thể dễ dàng chỉnh sửa nhằm cải thiện hiệu quả của thuốc.

Thách thức

Cấu trúc phức tạp của các hạt nano gây khó khăn cho bước đánh giá độc tính cũng như tương tác sinh học, đặc biệt là tương tác với hệ miễn dịch. Hơn nữa, các kết quả thử nghiệm thiếu đồng nhất, chi phí cao, công nghệ phức tạp là những rào cản khác trong quá trình phát triển và phê duyệt lâm sàng. Đồng thời, các tổ chức quản lý và kiểm định dược phẩm cũng chưa có quy trình đánh giá thuốc nano tiêu chuẩn.

Lời kết

Công nghệ nano hỗ trợ đưa thuốc đến đúng tế bào đích, giảm độc tính đối với tế bào bình thường và nâng cao hiệu quả điều trị. Nhiều hệ vật liệu như hạt kim loại, polymer, liposome, micelle,… với các ưu điểm khác nhau có thể được ứng dụng trong điều chế thuốc nano. Hiện nay, nhiều loại thuốc nano đã được sử dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên, quá trình sàng lọc, thiết kế và đánh giá thuốc vẫn còn nhiều khó khăn. Trong tương lai, người ta hướng đến đẩy mạnh các nghiên cứu về tương tác sinh học của thuốc nano, ứng dụng AI trong thiết kế và cải thiện khả năng nhắm đích cũng như phát triển liệu pháp chẩn đoán-điều trị tích hợp.