Kháng thể đơn dòng
Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody – mAbs) là protein nhân tạo có vai trò tương tự như kháng thể tự nhiên trong hệ miễn dịch của cơ thể người. Kháng thể là một thành phần quan trọng của hệ miễn dịch, chúng có khả năng nhận diện, gắn kết và tiêu diệt các kháng nguyên hay vật lạ xâm nhập. Kháng thể được tạo ra trong phòng thí nghiệm nhằm hỗ trợ hệ miễn dịch chống lại các mầm bệnh hoặc bệnh lí, chúng được gọi là kháng thể đơn dòng do mỗi loại kháng thể được tạo ra từ một dòng tế bào duy nhất. Các phân tử này là những bản sao y hệt về cấu trúc và khả năng nhận diện một loại kháng nguyên đích xác định. Kháng thể đơn dòng thương mại thường có tên kết thúc bằng “mab”.
Nguồn gốc
Kháng thể đơn dòng được phân loại dựa trên nguồn gốc của protein cấu tạo nên chúng:
- Hoàn toàn từ protein của chuột (kết thúc bằng -omab)
- Kết hợp từ protein của chuột và người (kết thúc bằng -ximab)
- Phần lớn protein có nguồn gốc từ người kết hợp với một phần nhỏ protein từ chuột (kết thúc bằng -zumab)
- Hoàn toàn có nguồn gốc từ protein của người (kết thúc bằng -umab)
Ứng dụng của kháng thể đơn dòng
Chẩn đoán
Kháng thể đơn dòng được sử dụng rộng rãi trong xét nghiệm, đặc biệt với các xét nghiệm được thực hiện trên dịch cơ thể như máu và nước tiểu. Kháng thể đơn dòng có khả năng nhận diện chính xác kháng nguyên cụ thể nên chúng được ứng dụng trong nhiều kĩ thuật xét nghiệm khác nhau bao gồm ELISA, Western blot, phân tích tế bào theo dòng chảy (flow cytometry), nhuộm hóa mô miễn dịch và xét nghiệm miễn dịch phóng xạ. Ngoài ra, kháng thể đơn dòng còn giữ vai trò thiết yếu trong quá trình phát hiện kháng nguyên cũng như kháng thể chống lại các bệnh do vi khuẩn, nấm, virus trên vật nuôi và chẩn đoán các bệnh kí sinh trùng.
Điều trị bệnh
Kháng thể được chia ra thành năm loại bao gồm IgM, IgD, IgG, IgE và IgA. Tuy nhiên, hiện nay chỉ có lớp IgG được sử dụng cho liệu pháp kháng thể đơn dòng do tính ổn định cao, sinh miễn dịch kém và độc tính thấp. Ngoài ra, IgG có khả năng sản xuất nhiều loại kháng nguyên khác nhau với số lượng lớn.
Các bệnh có thể được điều trị bằng kháng thể đơn dòng bao gồm:
- Ung thư
- Thải loại vật ghép
- Viêm và bệnh tự miễn (bao gồm dị ứng)
- Nhiễm vi sinh vật (bao gồm COVID-19)
- Loãng xương
- Bệnh mắt
- Đau nửa đầu
- Cholesterol cao
- Rối loạn thần kinh
Hiện nay, số lượng kháng thể đơn dòng được Cơ quan Quản lí Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kì (FDA) phê duyệt đã tăng lên nhanh chóng kể từ khi loại thuốc kháng thể đơn dòng đầu tiên dành cho người được phê duyệt vào năm 1986.
Cơ chế điều trị của kháng thể đơn dòng
Tác động đến tế bào
Đối với ung thư, kháng thể đơn dòng có thể gắn vào các phân tử trên bề mặt tế bào ung thư, từ đó tế bào thay đổi chức năng, hạn chế phát triển rồi đi vào cái chết tự nhiên. Bên cạnh đó, một số kháng thể đơn dòng có khả năng làm tổn thương các mạch máu nuôi dưỡng khối u bằng cách gây độc tế bào đệm và ức chế tăng trưởng mạch máu mới, do đó nguồn cung cấp máu cho tế bào ung thư bị chặn đứng.
Tác động đến hệ miễn dịch
Kháng thể đơn dòng có thể ngăn chặn các phân tử gây viêm như cytokine TNF-alpha, từ đó người bệnh giảm các triệu chứng viêm cũng như giảm triệu chứng của tự miễn và thải loại vật ghép. Kháng thể đơn dòng cũng có thể ngăn chặn quá trình hoạt hóa các tế bào miễn dịch như tế bào T, B, đại thực bào và tế bào tua, từ đó các phản ứng miễn dịch bất thường bị chặn đứng.
Ngoài ra, kháng thể đơn dòng có thể gắn kết với các phân tử trên bề mặt tế bào ung thư. Mặc dù không ảnh hưởng trực tiếp tới tế bào, liên kết này lại là tín hiệu thu hút tế bào giết tự nhiên (Natural Killer – NK) và đại thực bào. Các tế bào này bám vào kháng thể rồi kích hoạt quy trình tiêu diệt tế bào ung thư. Phản ứng này có độ chính xác cao, đặc hiệu cho tế bào ung thư và hạn chế ảnh hưởng tế bào bình thường.
Vận chuyển thuốc
Do có khả năng gắn kết với các phân tử mục tiêu, kháng thể đơn dòng trở thành một công cụ vận chuyển thuốc hữu hiệu. Các nhà nghiên cứu có thể kết hợp các hạt phóng xạ nhỏ hoặc thuốc hóa trị với kháng thể nhằm vận chuyển trực tiếp tới tế bào ung thư.
Ngăn virus xâm nhiễm
Kháng thể đơn dòng có khả năng ngăn chặn virus xâm nhập vào tế bào đích bằng cách liên kết với các protein bề mặt của virus, từ đó chúng làm gián đoạn hoặc cản trở virus bám vào tế bào chủ. Ngay cả khi virus đã bám vào tế bào, kháng thể vẫn có thể ngăn chặn quá trình xâm nhập bằng cách tranh giành vị trí liên kết với protein cho phép nhập bào. Khi virus xâm nhập được vào trong tế bào, kháng thể tiếp tục can thiệp vào quá trình sáp nhập của virus với các thành phần bên trong tế bào. Đối với các virus không có vỏ bọc, kháng thể có khả năng tác động vào quá trình chuyển gen virus vào tế bào.
Người ta cũng phát hiện một cơ chế mới đầy triển vọng giúp kháng thể bảo vệ tế bào khỏi virus. Cụ thể hơn, trong tế bào có một protein đặc biệt gọi là TRIM21 có khả năng gắn kết chặt chẽ với kháng thể IgG. Khi liên kết với phức hợp virus-kháng thể bên trong tế bào, protein TRIM21 dẫn dắt phức hợp đến một cơ chế phân hủy nội bào để tiêu diệt virus hiệu quả ngay trong môi trường tế bào.
Ngoài ra, kháng thể còn có thể kích hoạt các tế bào miễn dịch khác (tế bào NK và đại thực bào) tham gia vào quá trình tiêu diệt virus hoặc tế bào viêm nhiễm và ngăn chặn virus nhân lên bằng cách tiết ra các phân tử hóa học đặc biệt.
Thời gian hồi phục sau điều trị kháng thể đơn dòng
Thời gian điều trị kháng thể đơn dòng có thể khác nhau tùy thuộc vào mức độ, triệu chứng bệnh và phương pháp điều trị cụ thể. Quá trình truyền kháng thể đơn dòng trong điều trị COVID-19 thường mất khoảng 1 giờ. Sau đó, người bệnh cần theo dõi trong khoảng 1 giờ tiếp theo nhằm tránh các phản ứng bất lợi có thể xảy ra. Do đó, bệnh nhân nên đi với người thân . Sau khi hoàn tất điều trị, người bệnh có thể trở lại làm việc và học tập bình thường khi cảm thấy khỏe mạnh.
Phương pháp sản xuất kháng thể đơn dòng
Công nghệ phage display
Công nghệ phage display biểu hiện các phân tử kháng thể lên trên bề mặt của virus phage. Quá trình này tạo ra một thư viện đa dạng với mỗi phage mang trên mình một phân tử kháng thể hoặc peptit khác nhau. Sau đó, các phage mang kháng thể được tiếp xúc với chất mục tiêu, những phage có khả năng gắn kết với chất mục tiêu được lựa chọn và thu thập lại. Quá trình này được lặp lại nhiều lần nhằm tìm ra các phân tử có khả năng gắn kết tốt nhất. Công nghệ phage display được sử dụng phổ biến trong sản xuất kháng thể đơn dòng do tính hiệu quả, đơn giản và chi phí thấp. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, công nghệ này có thể xảy ra sai sót do gấp cuộn kháng thể không chính xác.
Công nghệ lai tế bào (Hybridoma)
Công nghệ lai tế bào (hybridoma) là phương pháp sản xuất kháng thể đơn dòng đầu tiên. Phương pháp này tạo ra các tế bào đặc biệt có khả năng sản xuất kháng thể bằng cách lai ghép tế bào lympho B từ cơ thể người hoặc động vật với dòng tế bào ung thư miễn dịch. Phương pháp sử dụng tế bào B trưởng thành đã được chọn lọc và tăng cường chức năng nên tế bào tạo ra kháng thể hoạt động tốt. Tuy nhiên, quá trình sản xuất thường tốn kém và có năng suất thấp. Đồng thời, các tế bào lai thường tổng hợp thêm các chuỗi kháng thể khác do đó làm giảm tính đơn dòng của sản phẩm.
Công nghệ tế bào B bất tử
Trong công nghệ tế bào B bất tử, virus EBV được lây nhiễm vào tế bào B có nguồn gốc từ người hoặc động vật nhằm biến đổi gen và khiến tế bào B trở nên bất tử. Các tế bào này duy trì khả năng sản xuất kháng thể và có thể được sàng lọc trực tiếp nhằm thu nhận kháng thể. Mặc dù có nhiều tiềm năng, công nghệ tế bào B có nhiều hạn chế lớn, chẳng hạn như virus EBV làm tăng nguy cơ mắc ung thư. Ngoài ra, năng suất nhân đôi tế bào trong phương pháp này khá thấp, do đó hiệu quả sản xuất kháng thể đơn dòng bị ảnh hưởng đáng kể.
Nuôi cấy tế bào B đơn lẻ
Phương pháp nuôi cấy tế bào B đơn lẻ thường được thực hiện bằng cách chọn lọc một tế bào B đơn lẻ từ một cá thể có hệ miễn dịch đã phản ứng với phân tử mục tiêu cụ thể. Tế bào B này được nuôi cấy trên một lớp tế bào lót đặc biệt nhằm kích hoạt và tạo thành tế bào sản xuất kháng thể. Sau đó, người ta sàng lọc kháng thể trực tiếp từ dịch nuôi cấy dựa trên chức năng và độ đặc hiệu.
Ưu điểm của kháng thể đơn dòng
Liệu pháp kháng thể đơn dòng mang đến nhiều triển vọng mới trong chữa trị ung thư với hiệu quả cao hơn và khả năng tác động mục tiêu chính xác hơn so với các phương pháp điều trị truyền thống. Do đó, kháng thể đơn dòng giúp tối đa hóa hiệu quả điều trị đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn. Ngoài ra, kháng thể đơn dòng còn có tính ổn định cao. Với quy trình sản xuất được kiểm soát chặt chẽ, mỗi lô kháng thể đảm bảo đáp ứng các tiêu chuẩn nghiêm ngặt.
Rủi ro và hạn chế của kháng thể đơn dòng
Mặc dù có nhiều ưu điểm vượt trội, liệu pháp kháng thể đơn dòng vẫn có thể gây ra một số phản ứng phụ không mong muốn. Phổ biến nhất trong số đó là phản ứng tiêm truyền (infusion reactions) xảy ra trong hoặc ngay sau quá trình điều trị do cơ thể phản ứng miễn dịch mạnh với kháng thể đơn dòng. Triệu chứng thường gặp bao gồm phát ban, sốt, rét run, khó thở, đổ mồ hôi, thay đổi huyết áp và nhịp tim nhanh. Nhằm hạn chế phản ứng này, các bác sĩ có thể điều chỉnh làm chậm tốc độ truyền hoặc giảm liều lượng.
Mặc dù ít phổ biến, một số phản ứng nghiêm trọng có thể xảy ra như sốc phản vệ cấp tính, bệnh huyết thanh và bão cytokine. Ngoài ra, các rủi ro khác phụ thuộc vào bệnh lí cụ thể như hội chứng li giải khối u thường gặp trong ung thư có thể dẫn đến suy thận. Kháng thể đơn dòng cũng có thể gây ra tác dụng không mong muốn khác như chảy máu nặng do ức chế tiểu cầu quá mức (đối với kháng thể chống tiểu cầu Abciximab) hoặc nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, nhiễm nấm, nhiễm khuẩn huyết.
Cuối cùng, liệu pháp kháng thể đơn dòng có thể ảnh hưởng đến sức khỏe tim mạch và làm tăng nguy cơ mắc viêm phổi. Một số loại kháng thể có thể gây loét, phát ban và xuất huyết nội, từ đó chất lượng cuộc sống của bệnh nhân bị ảnh hưởng.
Lời kết
Kháng thể đơn dòng đã và đang mở ra nhiều triển vọng mới trong lĩnh vực y học, từ điều trị ung thư đến các bệnh miễn dịch và nhiễm trùng. Mặc dù còn có những hạn chế và rủi ro nhất định, các nhà khoa học đang từng bước hoàn thiện và nâng cao hiệu quả cũng như độ an toàn của liệu pháp này. Trong tương lai, kháng thể đơn dòng sẽ trở thành một lựa chọn điều trị quan trọng và mang lại hi vọng mới cho nhiều bệnh nhân trên khắp thế giới.
References
- American Cancer Society. Monoclonal Antibodies and Their Side Effects. Retrieved April 02, 2024 from https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/immunotherapy/monoclonal-antibodies.html
- Biomedical Journal of Scientific & Technical Research. Monoclonal Antibody and its Diagnostic Application- Review. Retrieved April 02, 2024 from https://biomedres.us/fulltexts/BJSTR.MS.ID.004997.php
- Cleveland Clinic. Monoclonal Antibodies. Retrieved April 02, 2024 from https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/22246-monoclonal-antibodies
- Mayo Clinic. Monoclonal antibody drugs for cancer: How they work. Retrieved April 02, 2024 from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cancer/in-depth/monoclonal-antibody/art-20047808
- National Library of Medicine. Understanding How Monoclonal Antibodies Work. Retrieved April 02, 2024 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572118/
- National Library of Medicine. Methods to Produce Monoclonal Antibodies for the Prevention and Treatment of Viral Infections. Retrieved April 02, 2024 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9134727/