Dị tật tim bẩm sinh trong hội chứng Down

Hội chứng Down là một dạng bất thường số lượng nhiễm sắc thể 21 (Hsa21) khiến người mắc bệnh có đến ba bản sao nhiễm sắc thể này (người bình thường chỉ có hai bản sao). Sai lệch số lượng bản sao diễn ra khá phổ biến với tỉ lệ thai nhi tử vong cao. Tuy nhiên, người mắc hội chứng Down vẫn có thể sống sót cùng với những bất thường không thể chữa trị. Họ bị thiểu năng trí tuệ dẫn đến suy giảm khả năng học tập và ghi nhớ, khuôn mặt dị biệt, rối loạn hormone. Một số lượng lớn các trường hợp phát triển dị tật tim bẩm sinh, trường hợp nghiêm trọng có thể gây tử vong.

Một nhiễm sắc thể 21 thừa khiến hệ gen mất cân bằng, từ đó những biểu hiện và triệu chứng khởi phát. Mặc dù hội chứng Down có những biểu hiện đặc trưng, mức độ nghiêm trọng lại khác nhau giữa từng trường hợp. Nguyên nhân có thể do tác động tính thấm của từng gen trên nhiễm sắc thể 21.

Các nhà khoa học đang nghiên cứu những gen cụ thể ảnh hưởng đến một số con đường sinh hóa. Bằng cách hiểu rõ cơ chế phân tử phức tạp của hội chứng Down, người ta có thể thiết kế các liệu pháp điều trị đặc hiệu cho từng biểu hiện, đặc biệt là dị tật tim.

Tổng quan hội chứng Down

Sơ lược

Hội chứng Down được mô tả lần đầu tiên bởi John Langdon Down. Nguyên nhân gây ra bởi tam bội nhiễm sắc thể số 21 (trisomy 21). Hội chứng được xem là bất thường điều hòa biểu hiện gen, bởi vì một bản sao thừa của nhiễm sắc thể 21 tác động lên toàn bộ hệ gen.

Sự biểu hiện quá mức của nhiễm sắc thể 21 khiến quá trình sản xuất protein trở nên bất thường và RNA không mã hóa (non-coding RNA – ncRNA) gia tăng số lượng. Từ đó, những phản ứng sinh hóa, chức năng tế bào và các quá trình sinh hóa bị gián đoạn dẫn đến triệu chứng biểu hiện.

Trisomy 21 khiến bệnh nhân bị suy giảm nhận thức, bệnh Alzheimer, dị tật đường tiêu hóa, bệnh tim bẩm sinh, bệnh hô hấp, bệnh tự miễn, rối loạn chức năng tuyến giáp và huyết học.

Dị tật tim

Biểu hiện lâm sàng đáng chú ý nhất là dị tật tim bẩm sinh (Congenital Heart Defect – CHD) chiếm 45–50% tổng số trường hợp. Trong thời kì phôi thai, dị tật phát sinh bắt đầu từ lúc tim phát triển và hình thành. Bệnh nhi có các biểu hiện lâm sàng như khiếm khuyết cấu trúc tim, gián đoạn lưu thông máu.

Một số dạng dị tật tim bẩm sinh thường gặp bao gồm:

• Kênh nhĩ thất hay còn gọi là khiếm khuyết vách ngăn nhĩ thất (Atrioventricular Septal Defect – AVSD) chiếm 43% số trường hợp dị tật tim và gần như chỉ xuất hiện trên bệnh nhân Down
• Thông liên thất (Ventricular Septal Defect – VSD) xảy ra trong khoảng 32% số trường hợp
• Thông liên nhĩ (Atrial Septal Defects – ASD) và tứ chứng Fallot có tỉ lệ lần lượt là 19% và 6%

Trong đó, kênh nhĩ thất là khiếm khuyết nghiêm trọng nhất khiến quá trình hình thành các gối nội tâm mạc (endocardial cushion) trở nên bất thường. Gối nội tâm mạc là cấu trúc tham gia tạo thành vách ngăn tâm nhĩ và vách ngăn tâm thất. Trong trường hợp nghiêm trọng, kênh nhĩ thất có thể tạo 1 lỗ thông cả 4 khoang của tim.

Tuy nhiên, tỉ lệ mắc các dạng của dị tật tim phụ thuộc vào sắc tộc và giới tính. Đối với người châu Á, thông liên thất là bất thường phổ biến nhất với 43,16%.

Ngoài ra, người mắc hội chứng Down có nguy cơ phát triển chứng tăng huyết áp động mạch phổi (Pulmonary Arterial Hypertension – PAH) cao hơn so với bình thường. Lưu lượng máu bất thường trong tim gây ra áp lực lên các tế bào nội mô. Do đó, mạch máu bị tái cấu trúc và rối loạn chức năng.

Cơ chế phân tử liên quan dị tật tim bẩm sinh trong hội chứng Down

Di truyền phân tử

Trình tự nucleotide của nhánh dài nhiễm sắc thể 21 (Hsa21q) được công bố vào năm 2000. Đây là bước tiến quan trọng trong quá trình nghiên cứu sinh lí bệnh của hội chứng Down. Theo dự án GENCODE, Hsa21 là nhiễm sắc thể nhỏ nhất của con người chứa 233 gen mã hóa protein, 423 gen không mã hóa và 188 gen giả (pseudogene).

Người ta còn nhận thấy Hsa21 là nhiễm sắc thể giàu ARN không mã hóa dài (long non-coding RNA – lncRNA) tuy nhiên lại rất ít micro-RNA (miRNA) và ncRNA. Do đó, rất khó đánh giá mối tương quan giữa hội chứng Down và những bệnh lí khác.

Nghiên cứu tại nhiều vùng trên Hsa21 đưa ra bằng chứng có tác động đến biểu hiện hội chứng Down. Trong đó, nghiên cứu của Pelleri và cộng sự đã đề xuất vùng Hsa21q22.2 (nhánh dài của Hsa21 tại vị trí 22.2). Đoạn này có kích thước 0,96Mb chứa 3 gen mã hóa có liên quạn bao gồm DSCAM, BACE2 và PLAC4.

Gen DSCAM cung cấp hướng dẫn tạo ra một loại protein có chức năng bám dính tế bào. Gen này được biểu hiện trong quá trình phát triển của tim trước khi hợp nhất gối nội tâm mạc. Trisomy 21 gây mất cân bằng hệ gen dẫn đến gen DSCAM biểu hiện quá mức trong giai đoạn phát triển nội tâm mạc tim người bắt đầu từ tuần thai thứ 12. Do đó, các tế bào tăng độ bám dính và ảnh hưởng đến quá trình liên kết của tế bào nội mô, cuối cùng gối nội tâm mạc phát triển bất thường.

Gen BACE2 cung cấp hướng dẫn tạo ra protease APP góp phần hình thành chứng mất trí nhớ liên quan Alzheimer được ghi nhận trong hội chứng Down. Gen PLAC4 với đa hình đơn điểm (Single Nucleotide Polymorphism – SNP) rs8130833 được ứng dụng trong xét nghiệm sàng lọc thai không xâm lấn NIPT. Tuy nhiên, cơ chế gây ra dị tật tim bẩm sinh của gen BACE2 và PLAC4 chưa rõ ràng.

Ngoài ra, ba nghiên cứu độc lập khác đưa ra bằng chứng các gen COL6A, KCNJ6 và RCAN1 cũng có thể là nguyên nhân gây ra dị tật, cụ thể:

• Gen COL6A mã hóa tạo ra protein collagen VI. Khi nhuộm mô tim thai, người ta nhận thấy mức độ biểu hiện protein này đối với hội chứng Down cao hơn so với bình thường.
• Gen KCNJ6 tạo ra tiểu đơn vị kênh ion K+ được điều hòa bởi protein G. Bất thường gen này dẫn đến rối loạn nhịp tim trong hội chứng Down.
• Gen RCAN1 (còn gọi là DSCR1) tham gia vào quá trình hình thành van tim. Ngoài ra, gen này còn gây ra bất thường các bộ phận khác trong hội chứng Down như tim, não, mắt, tai, mặt và tay chân.

Các nghiên cứu trên đã đề xuất những trình tự có nguy cơ cao gây ra dị tật tim bẩm sinh được gọi là CHD critical region trên Hsa21.

Vai trò của ARN không mã hóa (ncRNA)

ncRNA là sản phẩm phiên mã phổ biến nhất của bộ gen. Chúng điều hòa biểu hiện gen thông qua cơ chế ngoại di truyền (epigenetic). Trong các loại ncRNA, miRNA (kích thước từ 21–25 nucleotide) và lncRNA (hơn 200 nucleotide) được nghiên cứu nhiều.

Pelleri và cộng sự đã xác định được ba ncRNA trong vùng gây dị tật tim liên quan hội chứng Down trên Hsa21, chúng có vai trò như sau:

• DSCAM-AS1 điều chỉnh quá trình tăng sinh, di chuyển và xâm lấn các tế bào ung thư bằng các miRNA vòng.
• LINC00323 lncRNA nhạy cảm với các hypoxia–lncRNA trong tế bào nội mô. Các gen này bị bất hoạt dẫn đến quá trình tạo mạch diễn ra bất thường.
• MIR3197 miRNA (miR-3197) là dấu ấn sinh học cho bệnh võng mạc, tiểu đường và ung thư biểu mô tế bào gan.

Các ncRNA có thể bị tăng sinh quá mức do thừa một bản sao nhiễm sắc thể 21 nên quá trình hình thành cơ tim bị ức chế hoặc gián đoạn. Tuy nhiên, cơ chế điều hòa của ncRNA trong dị tật tim cần thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ.

Lời kết

Nguyên nhân gây ra hội chứng Down tại mức độ tế bào được xác định do thừa một bản sao Hsa21 (trisomy 21). Tuy nhiên, trong mức độ phân tử, cơ chế hình thành các triệu chứng do bất thường gen vẫn chưa rõ ràng. Nhiều nghiên cứu đề xuất một số vùng trên nhiễm sắc thể 21 liên quan đến dị tật tim bẩm sinh trong hội chứng Down.

Cơ chế phân tử của các biểu hiện hội chứng Down rất phức tạp. Do đó, cần có thêm nghiên cứu làm rõ những con đường sinh học này nhằm thiết kế phác đồ điều trị đặc hiệu cho từng triệu chứng.