Gen ERCC3

Đột biến gen ERCC3 là nguyên nhân hiếm gặp của chứng loạn dưỡng tóc-da (trichothiodystrophy). Ít nhất một đột biến này khiến da nhạy cảm với ánh sáng, đặc biệt là tia UV từ ánh sáng mặt trời.

Đột biến gen ERCC3 đơn lẻ gây ra chứng loạn dưỡng tóc-da thay đổi một axit amin trong protein XPB. Cụ thể hơn, nó thay thế axit amin Threonine bằng Proline tại vị trí protein 119 (ký hiệu Thr119Pro và T119P). Đột biến này có thể làm phức hợp TFIIH không ổn định và giảm khả năng khắc phục các tổn thương ADN do bức xạ UV gây ra. Khả năng sửa chữa ADN có vấn đề khiến những người mắc bệnh xeroderma pigmentosum cực kì nhạy cảm với tia UV từ ánh sáng mặt trời. Các đặc điểm khác của bệnh như chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ và tóc dễ gãy có thể do một số vấn đề với phiên mã các gen cần thiết cho quá trình phát triển bình thường trước và sau khi sinh.

Khác với hội chứng khô da sắc tố, bệnh loạn dưỡng trichothiodystrophy không làm tăng nguy cơ ung thư da. Người ta đang làm rõ lí do tại sao một số đột biến ERCC3 làm tăng nguy cơ ung thư của một người trong khi những người khác thì không.

Đột biến gen ERCC3 cũng là một nguyên nhân hiếm gặp gây ra bệnh khô da sắc tố (Xeroderma Pigmentosum - XP). Một đột biến gen ERCC3 đã được xác định trên những người mắc bệnh này. Đột biến thay đổi cấu trúc protein XPB bằng cách thay thế axit amin Phenylalanin bằng Serine tại vị trí protein 99 (ký hiệu Phe99Ser hay F99S). Ngoài ra, nó cũng ngăn chặn đáng kể chức năng sửa chữa ADN hư hỏng của phức hợp TFIIH, do đó các đoạn ADN tích tụ bất thường đến mức làm cho các tế bào hoạt động lỗi rồi cuối cùng trở thành ung thư hoặc chết đi. Những vấn đề này khiến người mắc bệnh XP cực kỳ nhạy cảm với tia UV từ ánh sáng mặt trời. Khi tia UV làm hỏng các gen kiểm soát quá trình phát triển và phân chia tế bào, tế bào có thể phát triển quá nhanh và mất kiểm soát nên người mắc bệnh XP có nguy cơ rất cao phát triển ung thư.

Ngoài nhạy cảm với ánh sáng mặt trời, khô da sắc tố đôi khi liên quan đến rối loạn thần kinh tiến triển. Trên những người mang đột biến Phe99Ser, các bất thường về thần kinh tương đối nhẹ, bao gồm mất thính giác và phối hợp kém. Những bất thường về thần kinh dường như gây ra bởi quá trình tích tụ tổn thương ADN mặc dù não không tiếp xúc với tia UV. Các nhà nghiên cứu nghi ngờ một vài yếu tố khác làm hỏng ADN trong các tế bào thần kinh, bởi vì họ chưa rõ tại sao có người mắc bệnh XP lại phát triển các bất thường về thần kinh trong khi một số khác thì không.

Một số đột biến gen ERCC3 có thể gây ra biểu hiện của cả khô da sắc tố và một bệnh khác liên quan đến cơ chế sửa chữa ADN được gọi là hội chứng Cockayne. Khi các biểu hiện của cả hai bệnh xảy ra trên cùng một người, nó được gọi là phức hợp hội chứng khô da sắc tố/Cockayne (XP/CS). Các dấu hiệu và triệu chứng của phức hợp XP/CS bao gồm quá nhạy cảm với ánh sáng mặt trời, nguy cơ cao ung thư da, tầm vóc thấp, mất thính giác, phối hợp kém và thiểu năng trí tuệ.

Người ta chưa rõ bằng cách nào đột biến đơn lẻ này có thể gây ra nhiều biểu hiện và triệu chứng khác nhau. Có thể các đột biến ERCC3 khác nhau ảnh hưởng đến sự ổn định và chức năng của phức hợp TFIIH theo những cách khác nhau. Các đột biến cũng tác động khác nhau đến tương tác giữa protein XPD và những protein khác tạo nên phức hợp TFIIH. Các biến thể này có thể giải thích cho một số triệu chứng khác nhau của trichothiodystrophy, khô da sắc tố và phức hợp XP/CS.