Gen ERCC3
Gen ERCC3 nằm trên nhiễm sắc thể số 2, cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein gọi là xeroderma pigmentosum nhóm B (XPB). XPB là một phần thiết yếu của phức hợp protein gọi là yếu tố phiên mã chung IIH (TFIIH).
Chức năng chính
Phức hợp TFIIH có hai chức năng chính bao gồm tham gia vào quá trình phiên mã gen và sửa chữa các ADN bị hư hỏng.
Phiên mã gen là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất protein. Bằng cách kiểm soát phiên mã gen, phức hợp TFIIH giúp điều chỉnh hoạt động của nhiều gen khác nhau. Các nghiên cứu cho rằng protein XPB bắt đầu phiên mã khi liên kết với XPD. XPD là một protein khác trong phức hợp TFIIH được tạo ra từ gen ERCC2.
Phức hợp TFIIH cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình sửa chữa các ADN bị hư hỏng. ADN có thể bị tổn thương bởi tia cực tím (UV) từ mặt trời, các hóa chất độc hại, bức xạ và những phân tử không ổn định (gốc tự do). Tổn thương ADN xảy ra thường xuyên nhưng các tế bào bình thường có thể sửa chữa trước khi chúng kịp gây ra những vấn đề nguy hại đến sức khỏe. Sửa chữa cắt bỏ nucleotide là một trong những phương pháp chính được tế bào sử dụng để khắc phục ADN hỏng. Trong cơ chế này, phức hợp TFIIH tháo xoắn một đoạn chứa vùng ADN bị tổn thương, sau đó protein XPD tham gia như một helicase bằng cách gắn vào một số vùng ADN và tháo xoắn tạm thời. Khi vùng bị tổn thương đã lộ ra, các protein khác sẽ loại bỏ đoạn bất thường và thay thế bằng ADN mới.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng trichothiodystrophy
Đột biến gen ERCC3 là nguyên nhân hiếm gặp của chứng loạn dưỡng trichothiodystrophy. Ít nhất một đột biến này khiến da nhạy cảm với ánh sáng, đặc biệt là tia UV từ ánh sáng mặt trời.
Đột biến gen ERCC3 đơn lẻ gây ra chứng loạn dưỡng trichothiodystrophy làm thay đổi một axit amin trong protein XPB, cụ thể, nó thay thế axit amin Threonine bằng Proline tại vị trí protein 119 (ký hiệu Thr119Pro và T119P). Đột biến này có thể làm phức hợp TFIIH không ổn định và giảm khả năng khắc phục các tổn thương ADN do bức xạ UV gây ra. Khả năng sửa chữa ADN có vấn đề khiến những người mắc bệnh xeroderma pigmentosum cực kỳ nhạy cảm với tia UV từ ánh sáng mặt trời. Các đặc điểm khác của bệnh như chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ và tóc dễ gãy có thể do một số vấn đề về phiên mã các gen cần thiết cho quá trình phát triển bình thường trước và sau khi sinh.
Khác với hội chứng xeroderma pigmentosum, bệnh loạn dưỡng trichothiodystrophy không làm tăng nguy cơ ung thư da. Người ta đang làm rõ lý do tại sao một số đột biến ERCC3 làm tăng nguy cơ ung thư của một người trong khi những người khác thì không.
Hội chứng xeroderma pigmentosum
Đột biến gen ERCC3 cũng là một nguyên nhân hiếm gặp gây ra bệnh xeroderma pigmentosum (XP). Một đột biến gen ERCC3 đã được xác định ở những người mắc bệnh này. Đột biến làm thay đổi cấu trúc protein XPB bằng cách thay thế axit amin Phenylalanin bằng Serine tại vị trí protein 99 (ký hiệu Phe99Ser hay F99S). Ngoài ra, nó cũng ngăn chặn đáng kể chức năng sửa chữa ADN hư hỏng của phức hợp TFIIH, khiến các đoạn ADN tích tụ bất thường làm cho các tế bào hoạt động lỗi rồi cuối cùng trở thành ung thư hoặc chết đi. Những vấn đề này khiến người mắc bệnh XP cực kỳ nhạy cảm với tia UV từ ánh sáng mặt trời. Khi tia UV làm hỏng các gen kiểm soát quá trình phát triển và phân chia tế bào, tế bào có thể phát triển quá nhanh và mất kiểm soát khiến người mắc bệnh XP có nguy cơ rất cao phát triển ung thư.
Ngoài nhạy cảm với ánh sáng mặt trời, xeroderma pigmentosum đôi khi liên quan đến rối loạn thần kinh tiến triển. Ở những người mang đột biến Phe99Ser, các bất thường về thần kinh tương đối nhẹ, bao gồm mất thính giác và phối hợp kém. Những bất thường về thần kinh dường như gây ra bởi quá trình tích tụ tổn thương ADN mặc dù não không tiếp xúc với tia UV. Các nhà nghiên cứu nghi ngờ một vài yếu tố khác làm hỏng ADN trong các tế bào thần kinh vì chưa rõ tại sao có người mắc bệnh XP lại phát triển các bất thường về thần kinh trong khi một số khác thì không.
Các vấn đề khác
Một số đột biến gen ERCC3 có thể gây ra biểu hiện của cả XP và một bệnh khác liên quan đến cơ chế sửa chữa ADN gọi là hội chứng Cockayne. Khi các biểu hiện của cả hai bệnh xảy ra trên cùng một người, nó gọi là phức hợp hội chứng xeroderma pigmentosum/Cockayne (XP/CS). Các dấu hiệu và triệu chứng của phức hợp XP/CS bao gồm quá nhạy cảm với ánh sáng mặt trời, nguy cơ cao ung thư da, tầm vóc thấp, mất thính giác, phối hợp kém và thiểu năng trí tuệ.
Người ta chưa rõ bằng cách nào đột biến đơn lẻ này có thể gây ra nhiều biểu hiện và triệu chứng khác nhau. Có thể các đột biến ERCC3 khác nhau ảnh hưởng đến sự ổn định và chức năng của phức hợp TFIIH theo những cách khác nhau. Các đột biến cũng tác động khác nhau đến tương tác giữa protein XPD và những protein khác tạo nên phức hợp TFIIH. Các biến thể này có thể giải thích cho một số triệu chứng khác nhau của trichothiodystrophy, XP và phức hợp XP/CS.
Các tên gọi khác
- basic transcription factor 2 89 kDa subunit
- BTF2
- BTF2 p89
- DNA excision repair protein ERCC-3
- DNA repair protein complementing XP-B cells
- ERCC3_HUMAN
- excision repair cross-complementation group 3
- excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 3
- excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 3 (xeroderma pigmentosum group B complementing)
- GTF2H
- RAD25
- TFIIH 89 kDa subunit
- TFIIH basal transcription factor complex 89 kDa subunit
- TFIIH basal transcription factor complex helicase XPB subunit
- TFIIH p89
- xeroderma pigmentosum group B-complementing protein
- xeroderma pigmentosum, complementation group B
- XPB
References
- Genetic Testing Information. ERCC3 ERCC excision repair 3, TFIIH core complex helicase subunit [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved December 27, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2071
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. EXCISION REPAIR, COMPLEMENTING DEFECTIVE, IN CHINESE HAMSTER, 3; ERCC3. Retrieved December 27, 2021 from https://omim.org/entry/133510
- U.S National Library of Medicine. ERCC3 gene. Retrieved December 27, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/ercc3/