Gen ERCC2
Gen ERCC2 nằm trên nhiễm sắc thể số 19, cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein gọi là xeroderma pigmentosum nhóm D (XPD). XPD là một phần thiết yếu của phức hợp protein gọi là yếu tố phiên mã chung IIH (TFIIH).
Chức năng chính
Phức hợp TFIIH có hai chức năng chính bao gồm tham gia vào quá trình phiên mã gen và sửa chữa các ADN bị hư hỏng.
Phiên mã gen là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất protein. Bằng cách kiểm soát phiên mã gen, phức hợp TFIIH điều chỉnh hoạt động của nhiều gen khác nhau. Các nghiên cứu cho rằng protein XPD bắt đầu phiên mã khi liên kết với XPB. XPB là một protein khác trong phức hợp TFIIH được tạo ra từ gen ERCC3.
Phức hợp TFIIH cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình sửa chữa các ADN bị hư hỏng. ADN có thể bị tổn thương bởi tia cực tím (UV) từ mặt trời, các hóa chất độc hại, bức xạ và những phân tử không ổn định (gốc tự do). Tổn thương ADN xảy ra thường xuyên nhưng các tế bào bình thường có thể sửa chữa trước khi chúng kịp gây ra những vấn đề nguy hại đến sức khỏe. Sửa chữa cắt bỏ nucleotide là một trong những phương pháp chính được tế bào sử dụng để khắc phục ADN hỏng. Trong cơ chế này, phức hợp TFIIH tháo xoắn một đoạn chứa vùng ADN bị tổn thương, sau đó protein XPD tham gia như một helicase bằng cách gắn vào một số vùng ADN và tháo xoắn tạm thời. Khi vùng bị tổn thương đã lộ ra, các protein khác sẽ loại bỏ đoạn bất thường và thay thế bằng ADN mới.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng trichothiodystrophy
Ít nhất 20 đột biến gen ERCC2 được xác định gây ra chứng loạn dưỡng trichothiodystrophy. Các đột biến trên gen này là nguyên nhân phổ biến nhất khiến da nhạy cảm với ánh sáng, đặc biệt là tia UV từ ánh sáng mặt trời.
Các nghiên cứu cho rằng các đột biến gen ERCC2 làm giảm số lượng phức hợp TFIIH trong tế bào, từ đó gây ra chứng loạn dưỡng Trichothiodystrophy. Nếu không có đủ phức hợp TFIIH, tế bào không thể sửa chữa hiệu quả các tổn thương ADN do bức xạ UV, khiến những người mắc chứng loạn dưỡng trichothiodystrophy trở nên cực kỳ nhạy cảm với ánh sáng mặt trời. Các đặc điểm khác của bệnh như chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ và tóc dễ gãy có thể do một số vấn đề về phiên mã các gen cần thiết cho quá trình phát triển bình thường trước và sau khi sinh.
Khác với hội chứng xeroderma pigmentosum, bệnh loạn dưỡng trichothiodystrophy không làm tăng nguy cơ ung thư da. Người ta đang làm rõ lý do tại sao một số đột biến ERCC2 làm tăng nguy cơ ung thư của một người trong khi những người khác thì không.
Hội chứng xeroderma pigmentosum
Hơn 20 đột biến gen ERCC2 được xác định ở những người bị bệnh xeroderma pigmentosum (XP). Các đột biến gen này là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây bệnh XP ở Hoa Kỳ.
Đột biến gen ERCC2 ngăn cản phức hợp TFIIH sửa chữa ADN hư hỏng, dẫn đến các đoạn ADN bất thường tích tụ khiến tế bào hoạt động lỗi rồi cuối cùng trở thành ung thư hoặc chết đi. Khả năng sửa chữa ADN có vấn đề khiến những người mắc bệnh xeroderma pigmentosum cực kỳ nhạy cảm với tia UV từ ánh sáng mặt trời. Khi tia UV tổn hại các gen kiểm soát quá trình phát triển và phân chia tế bào, tế bào có thể phát triển quá nhanh và mất kiểm soát. Do đó, bệnh nhân xeroderma pigmentosum có nguy cơ rất cao phát triển ung thư. Các loại ung thư xảy ra thường xuyên nhất ở những vùng cơ thể tiếp xúc với ánh nắng mặt trời như da và mắt.
Khi hội chứng xeroderma pigmentosum xảy ra bởi đột biến gen ERCC2, chúng thường liên quan đến các bất thường về rối loạn thần kinh tiến triển bao gồm mất thính giác, phối hợp kém, các vấn đề về vận động, thiểu năng trí tuệ, khó nuốt, khó nói chuyện và co giật. Những bất thường về thần kinh dường như gây ra bởi quá trình tích tụ tổn thương ADN mặc dù não không tiếp xúc với tia UV. Các nhà nghiên cứu nghi ngờ một vài yếu tố khác làm hỏng ADN trong các tế bào thần kinh vì chưa rõ tại sao có người mắc bệnh XP lại phát triển các bất thường về thần kinh trong khi một số khác thì không.
Các vấn đề khác
Các đột biến gen ERCC2 đôi khi có thể gây ra cả hai bệnh xeroderma pigmentosum và loạn dưỡng trichothiodystrophy ở cùng một người, gọi là phức hợp xeroderma pigmentosum/trichothiodystrophy (XP/TTD). Đột biến gen ERCC2 cũng được xác định ở một số bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của XP và hội chứng Cockayne (một bệnh khác liên quan đến cơ chế sửa chữa ADN bị lỗi). Chúng kết hợp lại gọi chung là phức hợp xeroderma pigmentosum/Cockayne (XP/CS).
Người ta chưa rõ bằng cách nào đột biến đơn lẻ này có thể gây ra nhiều biểu hiện và triệu chứng khác nhau. Có thể các đột biến ERCC2 khác nhau ảnh hưởng đến sự ổn định và chức năng của phức hợp TFIIH theo những cách khác nhau. Các đột biến cũng tác động khác nhau đến tương tác giữa protein XPD và những protein khác tạo nên phức hợp TFIIH. Các biến thể này có thể giải thích cho một số triệu chứng khác nhau của trichothiodystrophy, XP, phức hợp XP/TTD và XP/CS.
Các tên gọi khác
- Basic transcription factor 2 80 kDa subunit
- BTF2 p80
- COFS2
- CXPD
- DNA excision repair protein ERCC-2
- DNA repair protein complementing XP-D cells
- EM9
- ERCC2_HUMAN
- excision repair cross-complementation group 2
- excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 2
- MAG
- MGC102762
- MGC126218
- MGC126219
- TFIIH
- TFIIH 80 kDa subunit
- TFIIH basal transcription factor complex 80 kDa subunit
- TFIIH basal transcription factor complex helicase subunit
- TFIIH p80
- TTD
- xeroderma pigmentosum complementary group D
- xeroderma pigmentosum group D-complementing protein
- XPD
References
- Genetic Testing Information. ERCC2 ERCC excision repair 2, TFIIH core complex helicase subunit [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved December 26, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2068
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. EXCISION REPAIR, COMPLEMENTING DEFECTIVE, IN CHINESE HAMSTER, 2; ERCC2. Retrieved December 26, 2021 from https://omim.org/entry/126340
- U.S National Library of Medicine. ERCC2 gene. Retrieved December 26, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/ercc2/