Gen FBN1
Gen FBN1 nằm trên nhiễm sắc thể số 15, cung cấp hướng dẫn để tạo ra một protein gọi là fibrillin-1. Protein này được vận chuyển ra khỏi tế bào vào chất nền ngoại bào, là một mạng tinh thể phức tạp của protein và các phân tử khác hình thành trong khoảng không giữa các tế bào. Trong chất nền này, các phân tử fibrillin-1 liên kết với nhau và với các protein khác để tạo thành các sợi nhỏ gọi là microfibrils. Microfibrils tạo thành các sợi đàn hồi, giúp da, dây chằng và mạch máu co giãn. Microfibrils cũng cung cấp hỗ trợ cho các mô cứng hơn như xương và các mô hỗ trợ các dây thần kinh, cơ và thấu kính của mắt.
Chức năng chính
Microfibril lưu trữ một protein được gọi là yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-β), một yếu tố tăng trưởng quan trọng. TGF-β ảnh hưởng đến sự phát triển bằng cách giúp kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào, quá trình tế bào trưởng thành để thực hiện các chức năng cụ thể, chuyển động của tế bào và quá trình tự hủy của tế bào. TGF-β được tắt (bất hoạt) khi được giữ trong microfibril và được bật (kích hoạt) khi được giải phóng khỏi microfibril.
Đột biến gây bệnh
Loạn sản acromicric
Ít nhất 9 đột biến gen FBN1 gây ra chứng loạn sản acromicric, người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm tầm vóc thấp nghiêm trọng, chân tay ngắn, khớp cứng và khuôn mặt dị biệt.
Đột biến gen FBN1 gây ra chứng loạn sản acromicric nằm trong exon 41 và 42, chúng thay đổi các axit amin trong vùng liên kết TGF-β-protein 5 của protein fibrillin-1. Các đột biến làm suy giảm và rối các sợi microfibril. Nếu thiếu microfibril để chứa TGF-β, yếu tố tăng trưởng sẽ hoạt động không bình thường. Những tác động này có thể góp phần vào những bất thường về thể chất trong chứng loạn sản acromicric, nhưng cơ chế chưa rõ ràng.
Người ta vẫn chưa biết tại sao đột biến gen FBN1 gây ra chứng loạn sản cơ dẫn đến tầm vóc thấp, trong khi một số đột biến gen FBN1 khác cũng làm tăng hoạt động TGF-β gây ra hội chứng Marfan với biểu hiện tầm vóc cao.
Xem thêm Loạn sản acromicricLệch thủy tinh thể đơn lẻ
Hơn 30 đột biến gen FBN1 gây ra chứng lệch thủy tinh thể cô lập. Người bệnh có thủy tinh thể trong một hoặc cả hai mắt bị lệch tâm, dẫn đến các vấn đề thị lực. Đa số đột biến gen FBN1 thay đổi các axit amin đơn trong protein fibrillin-1, dẫn đến giảm sản xuất protein fibrillin-1, kéo theo giảm hình thành microfibril. Nếu thiếu các microfibril hoạt động để cố định thủy tinh thể tại vị trí trung tâm, thủy tinh thể sẽ bị dịch chuyển, dẫn đến hiện tượng thủy tinh thể bị cô lập và các vấn đề về thị lực liên quan.
Lệch thủy tinh thể được phân loại là bệnh cô lập vì nó xảy ra đơn lẻ, không có dấu hiệu và triệu chứng ảnh hưởng đến các cơ quan khác. Tuy nhiên, một số người ban đầu được chẩn đoán mắc chứng lệch thủy tinh thể cô lập do đột biến gen FBN1 sau đó phát triển thêm các đặc điểm của hội chứng Marfan, như bất thường động mạch chủ. Trong những trường hợp này, chẩn đoán thường thay đổi từ lệch thủy tinh thể cô lập sang hội chứng Marfan.
Xem thêm Lệch thủy tinh thể đơn lẻHội chứng Marfan
Các nhà nghiên cứu đã xác định được hơn 1.300 đột biến gen FBN1 gây ra hội chứng Marfan, một rối loạn ảnh hưởng đến mô liên kết hỗ trợ các khớp và cơ quan. Những bất thường trong mô liên kết dẫn đến các vấn đề về tim và mắt ở những người mắc bệnh. Ngoài ra, bệnh nhân thường cao và mảnh mai với ngón tay và ngón chân thon dài và các bất thường về xương khác. Hầu hết các đột biến gây ra hội chứng Marfan làm thay đổi một axit amin duy nhất trong protein fibrillin-1. Các đột biến gen FBN1 còn lại dẫn đến một protein fibrillin-1 bất thường không thể hoạt động bình thường. Đột biến gen FBN1 gây ra hội chứng Marfan làm tế bào giảm sản xuất fibrillin-1, thay đổi cấu trúc hoặc sự ổn định của fibrillin-1 hoặc làm suy giảm vận chuyển fibrillin-1 ra khỏi tế bào. Những đột biến này dẫn đến sụt giảm nghiêm trọng lượng fibrillin-1 có sẵn để tạo thành các sợi microfibril. Nếu không có đủ microfibril, các yếu tố tăng trưởng TGF-β dư thừa sẽ được kích hoạt và độ đàn hồi trong nhiều mô bị giảm, dẫn đến sự phát triển quá mức và không ổn định của các mô cũng như các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Marfan.
Xem thêm hội chứng MarfanHội chứng Weill-Marchesani
Các đột biến trên gen FBN1 được xác định gây ra hội chứng Weill-Marchesani. Một trong những đột biến xóa một phần của gen, dẫn đến việc sản xuất một phiên bản không ổn định của protein fibrillin-1, có thể cản trở việc lắp ráp các sợi microfibril. Các sợi microfibril bất thường làm suy yếu mô liên kết, gây ra các bất thường về mắt, tim và xương liên quan đến hội chứng Weill-Marchesani.
Xem thêm Hội chứng Weill-MarchesaniPhình động mạch chủ ngực và bóc tách
Loạn sản thần kinh
Hội chứng Shprintzen-Goldberg
Các vấn đề khác
Các đột biến trên gen FBN1 có thể gây ra hội chứng da cứng, có đặc điểm là da rất cứng và dày bao phủ hầu hết cơ thể. Da bất thường hạn chế cử động và có thể dẫn đến biến dạng khớp được gọi là chứng co cứng hạn chế cử động của một số khớp nhất định. Các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng da cứng trở nên rõ ràng ở trẻ sơ sinh đến giữa thời thơ ấu.
Các đột biến trên gen FBN1 có thể gây ra một tình trạng khác được gọi là hội chứng MASS, liên quan đến những bất thường ở một số bộ phận của cơ thể, bao gồm van hai lá, động mạch chủ, khung xương và da.
Hiện nay vẫn chưa rõ tại sao các đột biến khác nhau trong gen FBN1 lại gây ra nhiều loại rối loạn như vậy.
Các tên gọi khác
- FBN
- FBN1_HUMAN
- fibrillin 1 (Marfan syndrome)
- MFS1
- SGS
References
- Genetic Testing Information. FBN1 fibrillin 1 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved April 23, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2200
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. FIBRILLIN 1; FBN1. Retrieved April 23, 2021 from https://omim.org/entry/134797
- U.S National Library of Medicine. FBN1 gene. Retrieved April 23, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/fbn1/