Gen FH

Hơn 20 đột biến gen FH gây ra thiếu fumarase. Bệnh chủ yếu ảnh hưởng não và thường gây tử vong trẻ sơ sinh. Thiếu fumarase xảy ra trên những người mang hai bản sao đột biến của gen FH trong mỗi tế bào. Phần lớn các đột biến thay thế một axit amin trong enzyme fumarase, dẫn đến khả năng chuyển đổi fumarate thành malate trong chu trình axit citric bị đình trệ. Quá trình tạo năng lượng bị suy yếu ảnh hưởng nghiêm trọng đến các tế bào não đang phát triển, dẫn đến các triệu chứng của thiếu fumarase khởi phát.

Hơn 70 đột biến gen FH được xác định gây ra bệnh u cơ trơn tử cung di truyền và ung thư thận (Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer - HLRCC). Phần lớn các đột biến thay đổi một axit amin trong enzyme fumarase.

Bệnh nhân HLRCC có xu hướng phát triển các khối u lành tính chứa mô cơ trơn (leiomyoma) trên da và tử cung phụ nữ. Bệnh cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư thận. Những người mắc HLRCC được sinh ra với một bản sao đột biến của gen FH trong mỗi tế bào. Bản sao thứ hai của gen FH trong một số tế bào nhất định cũng có thể bị đột biến do các yếu tố môi trường như bức xạ tia cực tím từ mặt trời hoặc xảy ra lỗi khi ADN tự sao chép trong quá trình phân chia tế bào. Những thay đổi này được gọi là đột biến soma.

Đột biến gen FH cản trở hoạt động của enzyme trong chu trình axit citric nên fumarate tính tụ. Các nhà nghiên cứu cho rằng lượng fumarate dư thừa có thể can thiệp cơ chế điều chỉnh nồng độ oxy trong tế bào. Thiếu oxy mãn tính trong tế bào có thể kích thích khối u hình thành rồi đến ung thư tế bào thận.