Gen H19
Gen H19 nằm trên nhiễm sắc thể 11, cung cấp hướng dẫn tạo ra một phân tử ARN không mã hóa. Khác với đa số đông, gen H19 không chứa thông tin tạo ra protein. Chức năng của ARN không mã hóa được tạo ra từ gen này vẫn chưa được biết rõ, nhưng người ta tin rằng nó có thể hoạt động như một chất ức chế khối u bằng cách giữ cho các tế bào không phát triển và phân chia quá nhanh hoặc mất kiểm soát. Gen H19 hoạt động mạnh trong các mô khác nhau trước khi sinh và dường như đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển sớm.
Chức năng chính
Con cái thừa hưởng một bản sao của hầu hết các gen từ mẹ của và một bản sao từ cha. Cả hai bản sao thường trong trạng thái hoạt động hoặc được "bật" trong các tế bào. Tuy nhiên, hoạt động của gen H19 phụ thuộc vào nguồn gốc di truyền từ cha hay mẹ. Chỉ bản sao thừa kế từ mẹ mới hoạt động, trong khi bản sao từ cha không hoạt động. Hiện tượng này gọi là in dấu bộ gen.
H19 nằm trong nhóm gen trên nhánh ngắn (p) của nhiễm sắc thể số 11 trải qua quá trình in dấu bộ gen. Một gen khác trong nhóm này là IGF2 cũng tham gia vào quá trình tăng trưởng và phát triển. Một vùng ADN gần đó gọi là trung tâm in dấu 1 (imprinting center 1 - IC1) hoặc vùng biệt hóa methyl H19 (H19 differentially methylated region - H19 DMR) kiểm soát công đoạn in dấu bộ gen từ cha mẹ của cả gen IGF2 và H19. Vùng IC1 trải qua quá trình methyl hóa, đây là một phản ứng hóa học gắn các phân tử methyl vào một số đoạn ADN nhất định. Methyl hóa xảy ra trong quá trình hình thành tế bào trứng hoặc tinh trùng, là một cách đánh dấu hoặc "đóng dấu" nguồn gốc từ cha mẹ. Vùng IC1 thường chỉ được methyl hóa trên bản sao nhiễm sắc thể số 11 được di truyền từ cha.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Beckwith-Wiedemann
Hội chứng Beckwith-Wiedemann có thể do những thay đổi tác động đến vùng IC1. Bệnh đặc trưng bởi sự phát triển quá mức và các triệu chứng tại nhiều bộ phận của cơ thể. Người bệnh mang bản sao di truyền theo mẹ của vùng IC1 bị methyl hóa cùng với bản sao di truyền của cha. Bởi vì vùng IC1 kiểm soát dấu ấn của gen IGF2 và H19, nên bất thường xảy ra làm xáo trộn hoạt động của cả hai gen. Cụ thể hơn, vùng IC1 bị methyl hóa bất thường dẫn đến gen IGF2 tăng hoạt động và gen H19 mất hoạt động trong nhiều mô. Gen IGF2 gia tăng hoạt động làm thúc đẩy tăng trưởng, trong khi gen H19 mất hoạt động làm kìm hãm sự phát triển, từ đó dẫn đến phát triển quá mức ở những người mắc hội chứng Beckwith-Wiedemann.
Trong một số trường hợp, hội chứng Beckwith-Wiedemann do mất một đoạn nhỏ ADN từ vùng IC1. Tương tự như quá trình methyl hóa bất thường, mất đoạn này làm thay đổi hoạt động của gen IGF2 và H19.
Xem thêm Hội chứng Beckwith-WiedemannUng thư vú
Hội chứng Russell-Silver
Những thay đổi trong quá trình methyl hóa vùng IC1 cũng là nguyên nhân gây ra một số trường hợp mắc hội chứng Russell-Silver, một chứng rối loạn đặc trưng bởi sự phát triển chậm lại trước và sau khi sinh. Những thay đổi này khác với những thay đổi được thấy trong hội chứng Beckwith-Wiedemann và có tác động ngược lại đối với sự tăng trưởng.
Thay đổi trong quá trình methyl hóa vùng IC1 cũng là nguyên nhân gây ra một số trường hợp mắc hội chứng Russell-Silver, đặc trưng bởi sự chậm phát triển trước và sau khi sinh. Những thay đổi này khác với hội chứng Beckwith-Wiedemann và có tác động ngược lại với sự tăng trưởng.
Trong hội chứng Russell-Silver, bản sao được thừa kế từ cha của vùng IC1 thường có quá ít nhóm methyl gắn vào (hypomethylation), dẫn đến gen H19 tăng hoạt động và gen IGF2 mất hoạt động trong nhiều mô. Bình thường, gen IGF2 thúc đẩy tăng trưởng và gen H19 kìm hãm phát triển, nên khi cả hai gen này hoạt động bất thường, chúng cùng nhau dẫn đến tăng trưởng kém và tầm vóc thấp ở những người mắc hội chứng Russell-Silver.
Xem thêm Hội chứng Russell-SilverKhối u Wilms
Những thay đổi trong quá trình methyl hóa vùng IC1 cũng được tìm thấy trong một số trường hợp khối u Wilms, một dạng ung thư thận hiếm gặp hầu như chỉ xảy ra ở trẻ em.
Ở một số người bị khối u Wilms, bản sao di truyền từ mẹ của vùng IC1 được methyl hóa cùng với bản sao di truyền của cha. Vùng IC1 bị methyl hóa bất thường dẫn đến gen H19 mất hoạt động và gen IGF2 tăng hoạt động. Bình thường, gen IGF2 thúc đẩy tăng trưởng và gen H19 kìm hãm phát triển, do đó gen IGF2 tăng cường hoạt động làm tăng sản xuất protein yếu tố tăng trưởng 2 giống insulin, có khả năng kích thích tế bào khối u trong thận phát triển và ngăn chặn các tế bào bị tổn thương bị tiêu diệt. Vì cơ chế này tương tự như cơ chế gây ra hội chứng Beckwith-Wiedemann, người ta cho rằng những người mang khối u Wilms do xáo trộn quá trình methyl hóa IC1 có thể được chẩn đoán mắc hội chứng Beckwith-Wiedemann.
Trong hầu hết các trường hợp, methyl hóa bất thường IC1 và những thay đổi sau đó trong hoạt động gen IGF2 và H19 là đột biến soma mắc phải trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện ở một số mô. Hiếm khi những đột biến này là dòng mầm, khi chúng có trong tất cả các tế bào của cơ thể.
Xem thêm Khối u WilmsCác tên gọi khác
- D11S813E
- H19, imprinted maternally expressed transcript (non-protein coding)
- LINC00008
- MGC4485
- PRO2605
References
- Genetic Testing Information. H19 H19 imprinted maternally expressed transcript [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved January 19, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/283120
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. H19/IGF2-IMPRINTING CONTROL REGION. Retrieved January 19, 2022 from https://omim.org/entry/616186
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. H19, IMPRINTED MATERNALLY EXPRESSED NONCODING TRANSCRIPT; H19. Retrieved January 19, 2022 from https://omim.org/entry/103280
- U.S National Library of Medicine. H19 gene. Retrieved December January 19, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/h19/