Gen HNF1B

Các đột biến gen HNF1B gây ra tiểu đường khởi phát tuổi trưởng thành (Maturity-Onset Diabetes of the Young - MODY), người bệnh có mức đường huyết cao bất thường. Dạng bệnh tiểu đường này thường bắt đầu trước tuổi 30. Đột biến gen HNF1B gây ra dạng MODY được gọi là hội chứng nang thận và tiểu đường (Renal Cysts And Diabetes - RCAD) (còn được gọi là HNF1B-MODY hoặc MODY5). Ngoài tiểu đường, người bệnh cũng có các bất thường về thận (chủ yếu là các túi chứa đầy chất lỏng được gọi là u nang). Bệnh nhân cũng có thể có bất thường về tuyến tụy, gan hoặc đường sinh dục hoặc bệnh gút.

Đột biến gen HNF1B liên quan hội chứng nang thận và tiểu đường xảy ra tại một bản sao của gen trong mỗi tế bào, chúng làm giảm số lượng protein HNF-1β chức năng. Tình trạng thiếu yếu tố phiên mã HNF-1β làm gián đoạn hoạt động của các gen chỉ đạo quá trình phát triển và hoạt động của một số mô và cơ quan. Trong tuyến tụy, những thay đổi này ngăn cản tế bào beta hoạt động nên tế bào sản xuất insulin kém hơn bình thường và không đủ để đáp ứng với lượng đường trong máu, dẫn đến bệnh tiểu đường khởi phát. Trong thận, hoạt động HNF-1β bị xáo trộn dẫn đến u nang hoặc các bất thường khác.

Hội chứng mất đoạn 17q12 xảy ra do nhiễm sắc thể 17 mất một đoạn nhỏ trong mỗi tế bào. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh có thể bao gồm một loại bệnh tiểu đường khởi phát tuổi trưởng thành (MODY) được gọi là hội chứng nang thận và tiểu đường (RCAD). Các đặc điểm khác bao gồm bất thường đường tiết niệu và hệ sinh sản, chậm phát triển, suy giảm khả năng tư duy và rối loạn hành vi hoặc tâm thần. Các vấn đề sức khỏe liên quan đến hội chứng mất đoạn 17q12 rất khác nhau, ngay cả giữa các thành viên bị ảnh hưởng trong cùng một gia đình.

Đoạn bị xóa nằm trên nhánh dài (q) của nhiễm sắc thể 17 tại vị trí được chỉ định là q12. Vùng này của nhiễm sắc thể chứa ít nhất 15 gen bao gồm cả HNF1B, nên khi bị xóa bỏ sẽ làm mất một bản sao của gen HNF1B trong mỗi tế bào, dẫn đến số lượng protein HNF-1β suy giảm. Thiếu protein HNF-1β có thể phá vỡ cơ chế điều hòa các gen cần thiết cho quá trình phát triển bình thường của một số cơ quan bao gồm cả thận và tuyến tụy. Nghiên cứu cho thấy mất một bản sao gen HNF1B là cơ sở cho hội chứng RCAD trên những người bị chứng mất đoạn 17q12.

Các đột biến gen HNF1B được tìm thấy trên những người có bất thường về thận và các cấu trúc khác của đường tiết niệu nhưng không có các đặc điểm khác của hội chứng mất đoạn 17q12 hoặc hội chứng nang thận và tiểu đường (RCAD). Những bất thường này khác nhau về mức độ nghiêm trọng, chúng được nhóm lại với nhau thành các dị tật bẩm sinh về thận và đường tiết niệu (Congenital Anomalies of Kidney and Urinary Tract - CAKUT). Các bất thường CAKUT nghiêm trọng nhất có thể gây tổn thương thận và suy thận đe dọa tính mạng.

Các đột biến liên quan đến CAKUT xảy ra tại một bản sao của gen HNF1B trong mỗi tế bào. Nhiều đột biến làm thay một axit amin đơn lẻ trong protein HNF-1β, số khác dẫn đến một loại protein có hình dạng bất thường hoặc ngăn chặn sản xuất bất kỳ protein chức năng nào từ một bản sao của gen. Thiếu protein HNF-1β chức năng có thể phá vỡ cơ chế điều hòa các gen giúp phát triển trực tiếp thận và đường tiết niệu. Người ta chưa rõ tại sao chỉ có cấu trúc của đường tiết niệu bị ảnh hưởng.

Đột biến gen HNF1B cũng có thể gây ra bất thường tại nhiều hệ cơ quan. Một số đặc điểm liên quan đến đột biến gen HNF1B giống với các đặc điểm của hội chứng mất đoạn 17q12, bao gồm hội chứng nang thận và tiểu đường (RCAD) cũng như các bất thường của đường tiết niệu, hệ sinh sản và các cơ quan khác. Giống như các dấu hiệu và triệu chứng của các hội chứng đó, những vấn đề sức khỏe liên quan đến đột biến gen HNF1B rất khác nhau giữa các người bệnh. Tuy nhiên, khác với hội chứng mất đoạn 17q12, các đột biến gen HNF1B không liên quan đến chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ hoặc rối loạn hành vi hoặc tâm thần.

Hơn 200 đột biến gen HNF1B dẫn đến tình trạng thiếu protein HNF-1β, nên chúng có thể phá vỡ cơ chế điều hòa các gen cần thiết cho quá trình phát triển bình thường của một số cơ quan. Người ta chưa rõ tại sao những đột biến này có thể ảnh hưởng đến các hệ thống cơ quan trên nhiều người khác nhau.