Gen LMNA
Gen LMNA nằm trên nhiễm sắc thể số 1, cung cấp hướng dẫn tạo ra một số protein hơi khác nhau gọi là lamin. Hai loại protein chính có nguồn gốc từ gen LMNA gồm lamin A và lamin C được tạo ra trong hầu hết tế bào. Các protein này được tạo ra từ một trình tự các axit amin gần giống nhau, chỉ khác chỗ lamin A dài hơn lamin C.
Chức năng chính
Lamin A và C là những protein cấu trúc được gọi là protein sợi trung gian, chúng mang lại tính ổn định và sức mạnh cho tế bào. Lamin A và C là các thành phần khung của vỏ nhân - cấu trúc bao quanh nhân trong tế bào. Cụ thể hơn, các protein này nằm trong lớp màng nhân - một lớp giống như lưới của các sợi trung gian và các protein khác được gắn vào màng trong của vỏ nhân. Vỏ nhân kiểm soát các phân tử ra vào nhân. Lamin A và C cũng hiện diện bên trong nhân nên người ta tin rằng chúng có thể tham gia điều chỉnh hoạt động của một số gen.
Protein lamin A phải được xử lý trong tế bào trước khi trở thành một phần của lamina. Dạng ban đầu của nó (prelamin A) trải qua một loạt các bước phức tạp để protein được đưa vào lớp màng. Lamin C không phải trải qua bước xử lý này trước khi trở thành một phần của lamina.
Đột biến gây bệnh
Charcot-Marie-Tooth
Teo cơ Emery-Dreifuss
Hơn 130 đột biến gen LMNA đã được xác định ở những người mắc chứng loạn dưỡng cơ Emery-Dreifuss (Emery-Dreifuss muscular dystrophy) ảnh hưởng cơ vận động (cơ xương) và tim (cơ tim). Biểu hiện đặc trưng gồm biến dạng khớp gọi là chứng co cứng, hạn chế chuyển động của một số khớp, yếu cơ và suy nhược cơ trầm trọng theo thời gian, vấn đề tim như tăng nguy cơ đột quỵ.
Hầu hết đột biến gen LMNA thay đổi các axit amin trong lamin A và C khiến cấu trúc của protein bị biến đổi. Ảnh hưởng của đột biến gen LMNA trong tế bào chưa rõ ràng. Các phiên bản bất thường của lamin A và C có thể làm thay đổi hoạt động của một số gen hoặc làm suy yếu cấu trúc của nhân, từ đó khiến tế bào trở nên mỏng manh hơn. Người ta tiếp tục tìm hiểu cách các đột biến LMNA ảnh hưởng đến cơ xương và cơ tim để gây ra các biểu hiện đặc trưng của hội chứng
Xem thêm Teo cơ Emery-DreifussLoạn dưỡng mỡ một phần gia đình
Một số đột biến gen LMNA gây ra chứng loạn dưỡng mỡ một phần gia đình loại 2 (familial partial lipodystrophy type 2), còn được gọi là chứng loạn dưỡng mỡ một phần gia đình loại Dunnigan (familial partial lipodystrophy, Dunnigan type). Một dạng bệnh hiếm gặp đặc trưng bởi sự phân bố bất thường của mô mỡ trong cơ thể. Mô mỡ bị mất đi từ cánh tay, chân và hông, trong khi mỡ thừa tích tụ ở mặt, cổ và bụng. Lưu trữ chất béo bất thường liên quan đến những thay đổi với sự phát triển và chức năng của tế bào mỡ - những tế bào lưu trữ chất béo trong mô mỡ. Ảnh hưởng của đột biến gen LMNA trên tế bào mỡ vẫn chưa rõ ràng. Nghiên cứu cho thấy những đột biến này có thể làm suy yếu lớp vỏ nhân tế bào, khiến tế bào chết sớm nên cơ thể không thể lưu trữ và sử dụng chất béo phù hợp. Mô mỡ bất thường làm thay đổi quá trình sản xuất hormone và ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể. Tuy nhiên, người ta chưa rõ tại sao những thay đổi đó lại khiến chất béo bị mất đi ở một số bộ phận của cơ thể và tích trữ bất thường tại những bộ phận khác.
Xem thêm Loạn dưỡng mỡ một phần gia đìnhHội chứng lão hóa sớm Hutchinson-Gilford
Một đột biến gen LMNA đã được tìm thấy ở hầu hết các bệnh nhân mắc hội chứng Hutchinson-Gilford progeria. Người bệnh bị lão hóa nhanh bắt đầu từ thuở bé. Đột biến C1824T thay thế nucleotide cytosine bằng thymine tại vị trí 1824. Đột biến này đôi khi cũng được ghi nhận là Gly608Gly hoặc G608G dùng để chỉ vị trí trong protein lamin A bị ảnh hưởng. Mặc dù đột biến C1824T dường như không thay đổi axit amin, nhưng nó làm rối loạn cách sử dụng các chỉ dẫn của gen để tạo ra protein. Đột biến C1824T dẫn đến một phiên bản bất thường của protein lamin A gọi là progerin bị thiếu 50 axit amin gần đoạn cuối. Vị trí của đột biến này không ảnh hưởng đến sản xuất lamin C. Các đột biến khác trong gen LMNA đã được xác định ở một số ít người có các đặc điểm của hội chứng Hutchinson-Gilford progeria.
Các đột biến dẫn đến một phiên bản bất thường của prelamin A khiến nó không thể được xử lý chính xác trong tế bào. Khi protein bị thay đổi được kết hợp vào lớp màng, nó sẽ phá vỡ hình dạng của lớp vỏ nhân. Theo thời gian, protein bị thay đổi tích tụ làm hỏng cấu trúc và chức năng của nhân, khiến tế bào dễ chết sớm hơn. Người ta đang làm việc để xác định những thay đổi này dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng progeria Hutchinson-Gilford như thế nào.
Xem thêm Hội chứng lão hóa sớm Hutchinson-GilfordLoạn dưỡng cơ bẩm sinh liên-quan-LMNA
Ít nhất 15 đột biến gen LMNA gây ra chứng loạn dưỡng cơ bẩm sinh liên-quan-LMNA (LMNA-related Congenital Muscular Dystrophy - L-CMD), một dạng bệnh hiếm gặp đặc trưng bởi biểu hiện yếu và teo cơ xương bắt đầu từ khi chào đời. Hầu hết đột biến làm thay đổi các axit amin đơn lẻ trong lamin A và lamin C, trong khi số khác thêm hoặc loại bỏ vài axit amin khỏi các protein này.
Đột biến dẫn đến sản xuất các lamin bất thường. Những protein trục trặc này làm thay đổi cấu trúc của vỏ nhân theo những cách chưa rõ ràng. Người ta đang làm việc để xác định xem những thay đổi này ảnh hưởng như thế nào đến các tế bào cơ và dẫn đến yếu teo cơ ở những người mắc L-CMD.
Một số đột biến được xác định ở những người bị L-CMD dường như là duy nhất đối với rối loạn này, trong khi những đột biến khác cũng đã được báo cáo ở những người có các biểu hiện khác liên quan LMNA như chứng loạn dưỡng cơ Emery-Dreifuss. Người ta chưa rõ tại sao một số đột biến có thể gây ra nhiều rối loạn ở những người khác nhau.
Loạn sản xương hàm dưới
Ít nhất bốn đột biến gen LMNA gây ra chứng loạn sản xương hàm dưới loại A (Mandibuloacral Dysplasia type A - MADA), đặc trưng bởi một loạt các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm bất thường xương, màu da lốm đốm hoặc loang lổ, mất mô mỡ dưới da đặc biệt ảnh hưởng đến các chi (loạn dưỡng mỡ loại A). Đột biến gen LMNA làm thay đổi các axit amin đơn trong protein lamin A và lamin C. Đột biến phổ biến nhất thay thế axit amin arginine bằng histidine tại vị trí 527 (Arg527His hoặc R527H).
Ảnh hưởng của đột biến gen LMNA vẫn chưa rõ ràng. Thay đổi axit amin có thể ảnh hưởng đến cấu trúc của protein lamin A hoặc lamin C, hoặc cả hai, cũng như thay đổi cách chúng tương tác với các protein khác trên lớp vỏ nhân. Một số nhà nghiên cứu suy đoán những thay đổi này phá vỡ lớp vỏ nhân, khiến cho tế bào trở nên mỏng manh hơn. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa rõ làm thế nào mà các protein lamin bị thay đổi góp phần vào các biểu hiện của bệnh.
Xem thêm Loạn sản xương hàmCơ tim loạn nhịp thất phải
Rung tâm nhĩ gia đình
Cơ tim giãn nở gia đình
Không co bóp thất trái
Loạn dưỡng cơ tay chân
Các vấn đề khác
Các đột biến gen LMNA gây ra một số dạng bệnh lý khác. Đột biến trong các protein lamin gây bệnh laminopathies. Những rối loạn này thường có các dấu hiệu và triệu chứng chồng chéo, trong một số trường hợp các biểu hiện khác nhau có thể là kết quả của cùng một đột biến LMNA. Người ta nghi ngờ một số bệnh lý laminopathies là các biến thể của một bệnh duy nhất.
Ngoài các tình trạng sức khỏe được liệt kê ở trên, đột biến gen LMNA gây ra hội chứng tuyến giáp không điển hình (Atypical Progeroid Syndrome - APS) có đặc điểm tương tự như hội chứng Hutchinson-Gilford progeria và loạn sản xương hàm dưới. Như trong hội chứng Hutchinson-Gilford progeria, trẻ em bị APS trông như đang già đi sớm, mặc dù các dấu hiệu và triệu chứng của APS thường bắt đầu muộn hơn một chút. APS cũng có thể gây ra những bất thường tương tự trong quá trình phát triển xương và phân bố chất béo như loạn sản xương hàm dưới mặc dù thường nhẹ hơn APS.
Các đột biến gen LMNA cũng đã được xác định ở trẻ sơ sinh mắc chứng rối loạn gọi là bệnh căng da chết người (lethal restrictive dermopathy). Trẻ có da căng cứng, phổi kém phát triển và các bất thường khác. Trẻ thường không sống sót qua tuần đầu tiên sau khi sinh.
Người ta vẫn chưa xác định được các đột biến gen LMNA dẫn đến nhóm bệnh đa dạng này như thế nào, nhưng vai trò của lớp màng nhân trong tế bào có là nguồn gốc cho nhiều dấu hiệu và triệu chứng.
Các tên gọi khác
- LMN1
- LMNA_HUMAN
References
- Genetic Testing Information. LMNA lamin A/C[ Homo sapiens (human) ]. Retrieved April 30, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4000
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. LAMIN A/C; LMNA. Retrieved April 30, 2022 from https://omim.org/entry/150330
- National Library of Medicine. LMNA gene. Retrieved April 30, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/lmna/