Gen FLNA

Hơn 15 đột biến tại các exon 4, 22, 29, 33 và 44 đến 46 gây ra loạn sản nhịp tim phía trước (frontometaphyseal dysplasia). Bệnh thuộc một nhóm bệnh liên quan gọi là rối loạn phổ otopalatodigital (otopalatodigital spectrum disorders) bao gồm hội chứng otopalatodigital loại 1 (otopalatodigital syndrome type 1), hội chứng otopalatodigital loại 2 (otopalatodigital syndrome type 2), loạn sản nhịp tim phía trước (frontometaphyseal dysplasia) và hội chứng Melnick-Needles. Chứng loạn sản nhịp tim liên quan đến những bất thường trong phát triển hệ xương, đặc biệt khớp và các vấn đề khác bao gồm thận, tim và phổi. Các đột biến gen FLNA gây ra chứng loạn sản nhịp tim phía trước được mô tả là "tăng chức năng" bởi vì chúng tăng cường hoạt động của protein filamin A hoặc trang bị cho protein một chức năng mới không điển hình. Các đột biến khác nhau trong gen FLNA dường như tạo ra nhiều thay đổi trong protein, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng được phân loại là các rối loạn riêng lẻ liên quan FLNA. Người ta tin rằng đột biến có thể thay đổi cách protein filamin A điều chỉnh các quá trình liên quan đến sự phát triển của hệ xương, nhưng họ vẫn chưa rõ những thay đổi trong protein liên quan đến các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh như thế nào.

Ít nhất ba đột biến gen FLNA gây ra tắc ruột giả (intestinal pseudo-obstruction) với biểu hiện suy giảm các cơ co bóp để di chuyển thức ăn qua đường tiêu hóa (nhu động ruột).

Các đột biến gen FLNA xóa hoặc sao chép vật liệu di truyền. Chúng làm giảm mức độ protein filamin A hoặc làm suy giảm chức năng của nó, do đó loại đột biến này được gọi là "mất chức năng". Giảm chức năng filamin A có thể ảnh hưởng đến hình dạng tế bào cơ trơn của đường tiêu hóa trong quá trình phát triển trước sinh, từ đó các lớp cơ này trở nên bất thường. Cơ trơn lót cơ quan nội tạng, chúng co lại và giãn ra mà không bị kiểm soát có ý thức. Cơ trơn phân lớp bất thường có thể cản trở chuyển động đẩy thức ăn qua đường tiêu hóa.

Xóa hoặc sao chép vật liệu di truyền có thể ảnh hưởng đến tất cả hoặc một phần của gen FLNA hay các gen lân cận trên nhiễm sắc thể X. Thay đổi trong các gen bổ sung này có thể giải thích cho một số dấu hiệu và triệu chứng khác, ví dụ như bất thường thần kinh và khuôn mặt dị biệt trên một số người bệnh.

Ít nhất 10 đột biến trong exon 22 của gen FLNA gây ra hội chứng Melnick-Needles. Đây là dạng nghiêm trọng nhất trong phổ bệnh otopalatodigital (otopalatodigital spectrum disorders). Đột biến liên quan đến những bất thường trong quá trình phát triển xương, nên người bệnh có tầm vóc thấp bé, cong cột sống, trật khớp một phần và các vấn đề sức khỏe khác. Các đột biến gen FLNA liên quan đến hội chứng Melnick-Needles được mô tả là "tăng chức năng" bởi vì chúng tăng cường hoạt động của protein filamin A hoặc trang bị cho protein một chức năng mới không điển hình. Người ta tin rằng các đột biến liên quan đến hội chứng Melnick-Needles có thể thay đổi cách protein filamin A điều chỉnh những quá trình liên quan đến giai đoạn phát triển của hệ xương, nhưng họ vẫn chưa biết những thay đổi trong protein có quan hệ như thế nào với các biểu hiện bệnh.

Ít nhất năm đột biến gen FLNA gây ra hội chứng otopalatodigital loại 1, dạng nhẹ nhất trong phổ bệnh otopalatodigital (otopalatodigital spectrum disorder). Biểu hiện bệnh đặc trưng gồm mất thính lực do dị tật tại các xương nhỏ trong tai (xương tai), khe hở vòm miệng (hở hàm ếch) và các bất thường về xương liên quan đến ngón tay hoặc ngón chân.

Các đột biến gen FLNA đều dẫn đến những thay trong vùng liên kết với actin (vùng CH2) của protein filamin A. Nhiều đột biến trong số này thay đổi các axit amin đơn trong protein filamin A. Đột biến được mô tả là "tăng chức năng" vì chúng dường như dẫn đến một protein tăng khả năng liên kết với actin. Người ta tin rằng đột biến gen FLNA làm giảm tính ổn định của khung xương tế bào và phá vỡ các quá trình tế bào liên quan đến sự phát triển của khung xương, nhưng họ vẫn chưa biết những thay đổi trong protein liên quan đến các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.

Ít nhất 16 đột biến gen FLNA gây ra hội chứng otopalatodigital loại 2. Tương tự như hội chứng otopalatodigital loại 1, bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm mất thính lực do dị tật xương hàm, hở hàm ếch và các bất thường về xương ngón tay chân. Những bất thường phát triển xương thường nghiêm trọng hơn so với hội chứng otopalatodigital loại 1.

Các đột biến gen FLNA đều dẫn đến những thay đổi đối với protein filamin A trong vùng liên kết với actin (vùng CH2). Phần lớn đột biến thay đổi các axit amin đơn trong protein filamin A. Đột biến được mô tả là "tăng chức năng" vì chúng dường như dẫn đến một protein tăng khả năng liên kết với actin. Người ta tin rằng đột biến gen FLNA làm suy giảm tính ổn định của khung xương tế bào và gián đoạn các quá trình tế bào liên quan đến sự phát triển của khung xương, nhưng họ vẫn chưa biết những thay đổi trong protein liên quan như thế nào đến các dấu hiệu và triệu chứng cụ thể của bệnh.

Hơn 130 đột biến gen FLNA gây ra lạc não thất (periventricular heterotopia) khi các tế bào thần kinh di chuyển sai trong quá trình phát triển ban đầu của não thai nhi, dẫn đến người bệnh có biểu hiện co giật và các vấn đề thần kinh khác. Đa số các đột biến này dẫn đến một phiên bản protein quá ngắn và không hoạt động nên khung xương tế bào trở nên vô tổ chức và làm suy yếu khả năng kết dính của các tế bào. Khả năng kết dính suy giảm làm thay đổi lớp niêm mạc của các khoang chứa đầy chất lỏng gần trung tâm não (não thất), nơi các tế bào thần kinh phát triển. Lớp lót bị phá vỡ nên các tế bào thần kinh không thể di chuyển lên bề mặt não trong quá trình phát triển, từ đó các nốt hình thành xung quanh não thất dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của chứng lạc não thất.

Trong một số trường hợp, đột biến thay thế một axit amin bằng một axit amin khác trong trình tự protein. Những đột biến này có thể dẫn đến một phần protein có chức năng, do đó chúng gây ra một dạng bệnh nhẹ hơn.

Ít nhất một đột biến gen FLNA gây ra chứng loạn sản xương đầu cuối (terminal osseous dysplasia) thuộc phổ bệnh otopalatodigital (otopalatodigital spectrum disorder). Biểu hiện bệnh đặc trưng gồm bất thường xương bàn tay và bàn chân, các khối u không phải ung thư (lành tính) trên ngón tay và ngón chân, các mảng da sẫm màu trên mặt.

Đột biến gen FLNA thay đổi một nucleotide trong gen bằng cách thay thế guanin bằng adenin tại vị trí ADN 5217 (5217G>A), từ đó cách kết hợp các bản thiết kế tạo ra protein filamin A bị thay đổi nên phiên bản protein được tạo ra bị ngắn bất thường. Người ta nghi ngờ protein bị thay đổi không thể tương tác với các phân tử khác một cách bình thường nên nó không có khả năng liên kết với các protein, từ đó các quá trình quan trọng liên quan đến sự phát triển xương và tăng trưởng tế bào bị gián đoạn. Cuối cùng, các bất thường về xương và da đặc trưng của chứng loạn sản xương đầu cuối khởi phát.

Ít nhất bốn đột biến gen FLNA gây ra chứng loạn sản van tim liên kết X (X-linked cardiac valvular dysplasia) với biểu hiện van tim dày bất thường. Đa số đột biến thay đổi các axit amin trong protein filamin A. Đột biến có thể thay đổi hình dạng của protein, nên protein giảm khả năng liên kết với actin và các protein khác, từ đó bộ xương tế bào bị suy yếu và các tế bào van tim cũng như chất nền ngoại bào trở nên vô tổ chức. Các tế bào không được đặt đúng vị trí trong van, khiến van bị biến dạng. Ngoài ra, khả năng thay đổi hình dạng của tế bào suy yếu làm giảm khả năng đóng và mở của van khi tim bơm máu. Dường như các protein dư thừa được tạo ra trong chất nền ngoại bào bất thường, khiến van tim trở nên dày hơn và giảm khả năng đóng mở bình thường.

Người ta chưa rõ tại sao van tim là mô duy nhất bị ảnh hưởng bởi các đột biến gen FLNA này. Các đột biến gây ra loạn sản van tim liên-kết-X xảy ra tại một vùng khác của gen so với những đột biến gây ra các bệnh lý khác. Người ta cho rằng vùng của protein filamin A bị ảnh hưởng bởi những đột biến này cần thiết để liên kết với các protein quan trọng cho sự phát triển của tim.