Gen SMARCB1

Ít nhất 11 đột biến gen SMARCA4 gây ra hội chứng Coffin-Siris. Người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm chậm phát triển, ngón tay hoặc ngón chân thứ năm (ngón út) bất thường và nét mặt thô. Các đột biến gen SMARCB1 liên quan đến hội chứng Coffin-Siris là đột biến dòng mầm, nên chúng hiện diện trong các tế bào khắp cơ thể. Đột biến thay thế các axit amin đơn hoặc loại bỏ một axit amin ra khỏi protein BRG1. Mặc dù chưa rõ những đột biến này ảnh hưởng như thế nào đến các phức hợp SWI/SNF, người ta cho rằng các đột biến gen SMARCB1 dẫn đến tái cấu trúc bất thường nhiễm sắc thể, từ đó hoạt động của nhiều gen bị thay đổi và một số quá trình tế bào bị phá vỡ. Người mắc hội chứng Coffin-Siris dường như không tăng nguy cơ ung thư.

Hơn 50 đột biến dòng mầm trên gen SMARCB1 đã được xác định trên những người mắc hội chứng khuynh hướng khối u cơ vân (Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome - RTPS), họ có nguy cơ cao phát triển các khối u ác tính gọi là khối u cơ vân. Những khối u này thường xuất hiện trong não và tủy sống (hệ thần kinh trung ương) hoặc thận, nhưng chúng có thể xuất hiện tại các cơ quan và mô khác của cơ thể. Một số bệnh nhi cũng phát triển các khối u không phải ung thư (lành tính) trên dây thần kinh gọi là schwannomas . Phụ nữ bị RTPS có nguy cơ cao phát triển một loại ung thư buồng trứng hiếm gặp được gọi là ung thư tế bào nhỏ của buồng trứng, loại tăng calci huyết (Small Cell Cancer of the Ovary, Hypercalcemic type - SCCOHT).

Ngoài đột biến dòng mầm ảnh hưởng đến một bản sao của gen SMARCB1 trong mỗi tế bào, cần có thêm đột biến xóa bản sao bình thường của gen để khối u phát triển. Đột biến bổ sung này chỉ hiện diện trong các tế bào ung thư nên được gọi là đột biến soma. Đột biến dòng mầm và đột biến soma kết hợp dẫn đến thiếu protein SMARCB1, từ đó khả năng ức chế khối u của protein bị suy yếu, tuy nhiên cơ chế cụ thể dẫn đến khối u dạng cơ vân vẫn chưa rõ ràng.

Hơn 20 đột biến gen SMARCB1 gây ra bệnh schwannomatosis với biểu hiện đặc trưng gồm nhiều khối u không phải ung thư (lành tính) phát triển trên dây thần kinh được gọi là schwannomas. Loại u này phát sinh từ các tế bào Schwann, chúng là những tế bào chuyên biệt tạo thành lớp cách điện xung quanh dây thần kinh.

Các đột biến gen SMARCB1 dẫn đến một protein SMARCB1 bị giảm chức năng nhưng vẫn tồn tại. Protein bị thay đổi nên hạn chế khả năng kiểm soát tế bào phát triển và phân chia, từ đó các khối u có thể phát triển. Tuy nhiên, người ta chưa hiểu tại sao những đột biến này chủ yếu liên quan đến u schwannomas thay vì các loại khối u khác trên những người bị schwannomatosis.

Dường như chỉ riêng các biến thể dòng mầm SMARCB1 là chưa đủ để kích hoạt schwannomas phát triển. Cần có thêm các đột biến biến soma để hình thành schwannomas. Đột biến soma phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định.

Một số người mang một đột biến gen SMARCB1 không bao giờ phát triển khối u, trường hợp này được gọi là giảm khả năng thâm nhập.

Đột biến soma trên cả hai bản sao của gen SMARCB1 dẫn đến không có protein SMARCB1, từ đó các khối u cơ vân không di truyền xuất hiện trên trẻ em. Như trong hội chứng khuynh hướng khối u cơ vân, thiếu protein SMARCB1 có thể làm suy giảm chức năng ức chế khối u, nhưng cơ chế cụ thể dẫn đến khối u cơ vân vẫn chưa rõ ràng.