Gen SMARCB1
Gen SMARCB1 nằm trên nhiễm sắc thể số 22, cung cấp hướng dẫn sản xuất protein tạo thành một tiểu đơn vị của một số nhóm protein khác nhau gọi là phức hợp protein SWI/SNF. Phức hợp SWI/SNF điều chỉnh hoạt động của gen bằng quá trình tái cấu trúc nhiễm sắc thể. Chất nhiễm sắc là mạng lưới ADN và protein có chức năng đóng gói ADN vào nhiễm sắc thể. Cấu trúc của chất nhiễm sắc có thể được thay đổi tùy theo cách đóng gói ADN chặt như thế nào. Tái cấu trúc nhiễm sắc thể là một cách điều chỉnh biểu hiện gen trong quá trình phát triển. Khi ADN được đóng gói chặt, biểu hiện của gen thấp hơn so với khi ADN được đóng gói lỏng.
Chức năng chính
Với khả năng điều chỉnh hoạt động gen, phức hợp SWI/SNF tham gia vào nhiều quá trình bao gồm sửa chữa ADN hư hỏng, sao chép ADN, kiểm soát giai đoạn phát triển, phân chia và trưởng thành của các tế bào. Thông qua các quá trình này, protein SMARCB1 và các tiểu đơn vị SWI/SNF khác hoạt động như các chất ức chế khối u, giúp tế bào không phát triển và phân chia quá nhanh hoặc mất kiểm soát.
Vai trò của protein SMARCB1 trong phức hợp SW/SNF vẫn chưa rõ ràng.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Coffin-Siris
Ít nhất 11 đột biến gen SMARCA4 gây ra hội chứng Coffin-Siris, đặc trưng bởi sự phát triển chậm và bất thường của ngón tay hoặc ngón chân thứ năm (ngón út), các đặc điểm khuôn mặt đặc trưng được mô tả là thô. Các biến thể gen SMARCB1 liên quan đến hội chứng Coffin-Siris là đột biến dòng mầm, nên chúng hiện diện trong các tế bào khắp cơ thể. Đột biến làm thay đổi các axit amin đơn hoặc loại bỏ một axit amin ra khỏi protein BRG1. Mặc dù chưa rõ những đột biến này ảnh hưởng như thế nào đến các phức hợp SWI/SNF, người ta cho rằng các biến thể gen SMARCB1 dẫn đến tái cấu trúc bất thường nhiễm sắc thể, từ đó làm thay đổi hoạt động của nhiều gen và phá vỡ một số quá trình tế bào, điều này có thể giải thích các dấu hiệu và triệu chứng đa dạng của hội chứng Coffin-Siris. Những người mắc hội chứng Coffin-Siris dường như không tăng nguy cơ ung thư.
Xem thêm Hội chứng Coffin-SirisHội chứng khuynh hướng khối u cơ vân
Hơn 50 đột biến dòng mầm trên gen SMARCB1 đã được xác định ở những người mắc hội chứng khuynh hướng khối u cơ vân (Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome - RTPS), đặc trưng bởi nguy cơ cao phát triển các khối u ác tính gọi là khối u cơ vân. Những khối u này thường xuất hiện ở não và tủy sống (hệ thần kinh trung ương) hoặc trong thận, nhưng chúng có thể xuất hiện ở các cơ quan và mô khác của cơ thể. Một số bệnh nhi cũng phát triển các khối u không phải ung thư (lành tính) trên dây thần kinh gọi là schwannomas . Phụ nữ bị RTPS có nguy cơ cao phát triển một loại ung thư buồng trứng hiếm gặp gọi là ung thư tế bào nhỏ của buồng trứng, loại tăng calci huyết (Small Cell Cancer of the Ovary, Hypercalcemic type - SCCOHT).
Ngoài biến thể dòng mầm ảnh hưởng đến một bản sao của gen SMARCB1 trong mỗi tế bào, cần có thêm đột biến xóa bản sao bình thường của gen để khối u phát triển. Đột biến bổ sung này chỉ hiện diện trong các tế bào ung thư nên được gọi là đột biến soma. Đột biến dòng mầm và đột biến soma kết hợp dẫn đến thiếu protein SMARCB1, từ đó có thể làm suy yếu chức năng ức chế khối u của protein, tuy nhiên cơ chế cụ thể dẫn đến khối u dạng cơ vân vẫn chưa rõ ràng.
U sợi thần kinh schwannomatosis
Hơn 20 đột biến gen SMARCB1 có mặt ở những người mắc bệnh schwannomatosis, đặc trưng bởi nhiều khối u không phải ung thư (lành tính) phát triển trên dây thần kinh gọi là schwannomas. Loại u này phát sinh từ các tế bào Schwann, chúng là những tế bào chuyên biệt tạo thành lớp cách điện xung quanh dây thần kinh.
Các đột biến gen SMARCB1 gây bệnh schwannomatosis dẫn đến một protein SMARCB1 bị giảm chức năng nhưng vẫn tồn tại. Protein bị thay đổi nên hạn chế khả năng kiểm soát tế bào phát triển và phân chia, từ đó có thể cho phép các khối u phát triển. Tuy nhiên, chưa hiểu tại sao những đột biến này chủ yếu liên quan đến u schwannomas thay vì các loại khối u khác ở những người bị schwannomatosis.
Dường như chỉ riêng các biến thể dòng mầm SMARCB1 là chưa đủ để kích hoạt schwannomas phát triển. Cần có thêm các đột biến biến soma bổ sung để hình thành schwannomas. Đột biến soma phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định.
Một số người có một biến thể gen SMARCB1 không bao giờ phát triển khối u, gọi là giảm khả năng thâm nhập.
Các loại ung thư khác
Đột biến soma trên cả hai bản sao của gen SMARCB1 dẫn đến không có protein SMARCB1, từ đó gây ra các khối u cơ vân không di truyền ở trẻ em. Như trong RTPS, thiếu protein SMARCB1 có thể làm suy giảm chức năng ức chế khối u, nhưng cơ chế cụ thể dẫn đến khối u cơ vân vẫn chưa rõ ràng.
Các tên gọi khác
- BAF47
- BRG1-associated factor 47
- hSNF5
- hSNFS
- INI1
- integrase interactor 1 protein
- MRD15
- PPP1R144
- RDT
- RTPS1
- Sfh1p
- SNF5
- SNF5 homolog
- SNF5_HUMAN
- SNF5L1
- Snr1
- sucrose nonfermenting, yeast, homolog-like 1
- SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1
References
- Genetic Testing Information. SMARCB1 SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1 [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved February 7, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6598
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. SWI/SNF-RELATED, MATRIX-ASSOCIATED, ACTIN-DEPENDENT REGULATOR OF CHROMATIN, SUBFAMILY B, MEMBER 1; SMARCB1. Retrieved February 7, 2022 from https://omim.org/entry/601607
- U.S National Library of Medicine. SMARCB1 gene. Retrieved February 7, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/smarcb1/