Kháng kháng sinh

Kháng kháng sinh (antimicrobial resistance) là hiện tượng vi sinh vật gây bệnh thích nghi và phát triển khả năng chống lại các loại thuốc kháng sinh, kháng virus, chống nấm và chống kí sinh trùng. Do đó, tình trạng kháng kháng sinh gây ra nhiều khó khăn khi điều trị nhiễm trùng vì thuốc đã mất khả năng tiêu diệt hoặc ức chế quá trình phát triển của vi sinh vật.

Thực trạng kháng kháng sinh

Trên thế giới

Kháng kháng sinh đang trở thành mối đe dọa nghiêm trọng đối với hệ thống y tế công cộng toàn cầu. Tại 76 quốc gia được khảo sát, tỉ lệ vi khuẩn E. coli kháng thuốc cephalosporin thế hệ thứ ba là 42%, tỉ lệ S. aureus kháng methicillin đạt 35%. Đối với các trường hợp nhiễm trùng đường tiết niệu do E. coli gây ra, cứ 5 ca nhiễm lại có 1 ca kháng nhiều loại kháng sinh phổ biến như ampicillin, co-trimoxazole và fluoroquinolone. Kháng kháng sinh gây khó khăn khi điều trị các bệnh nhiễm trùng phổ biến.

Một loại vi khuẩn đường ruột phổ biến là Klebsiella pneumoniae cũng thể hiện mức độ kháng thuốc cao. Theo thống kê, tỉ lệ kháng thuốc đối với các loại kháng sinh dự trữ (last-resort antibiotics) sẽ tăng gấp đôi vào năm 2035 so với năm 2005. Kháng sinh dự trữ được sử dụng trong trường hợp các loại kháng sinh thông thường không còn hiệu quả vì vi khuẩn đã phát triển khả năng kháng lại chúng.

Việt Nam

Hiện nay, tình trạng kháng kháng sinh là mối lo ngại lớn đối với ngành y tế Việt Nam với tác động nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Kháng sinh được sử dụng bừa bãi từ các cơ sở y tế đến lĩnh vực nuôi trồng thủy sản, chăn nuôi và trong đời sống hàng ngày của người dân.

Đáng chú ý, kháng sinh chiếm tới hơn một nửa số thuốc được sử dụng trong y học tại Việt Nam, chúng thường xuyên đứng đầu danh sách thuốc bán chạy tại các hiệu thuốc. Tuy pháp luật có quy định cấm bán thuốc kháng sinh không kê đơn, thực tế cho thấy gần như toàn bộ các hiệu thuốc (88–97%) vẫn diễn ra vi phạm. Thực trạng này diễn ra tương tự trong các bệnh viện, cứ ba bệnh nhân nội trú có một người được kê đơn kháng sinh không đúng cách.

Phân loại kháng kháng sinh

Kháng kháng sinh có thể hình thành theo hai con đường chính gồm bẩm sinh và mắc phải.

Kháng kháng sinh bẩm sinh

Một số sinh vật gây bệnh có sẵn khả năng kháng thuốc do chúng sở hữu các cấu trúc cơ thể đặc biệt. Ví dụ, vi khuẩn có cấu trúc màng ngoài ít thấm (lớp lipopolysaccharide của vi khuẩn Gram âm) hoặc có hệ thống bơm đẩy thuốc tự nhiên. Dựa vào những cơ chế này, nhiều loài vi khuẩn như Bacteroides, Enterococci và Pseudomonas aeruginosa có sẵn khả năng kháng lại một số loại kháng sinh nhất định.

Kháng kháng sinh mắc phải

Kháng kháng sinh mắc phải xảy ra thông qua quá trình thu nhận vật liệu di truyền mới hoặc đột biến gen. Vi sinh vật có thể thu nhận gen kháng thuốc từ môi trường xung quanh bằng các cơ chế chuyển hóa, tiếp hợp hoặc chuyển vị. Ngoài ra, đột biến gen trong vi khuẩn có thể làm thay đổi cấu trúc hoặc chức năng của chúng, dẫn đến vi khuẩn hình thành và phát triển khả năng kháng thuốc. Mặt khác, quá trình sử dụng kháng sinh sẽ tạo ra áp lực chọn lọc, qua đó các chủng vi khuẩn kháng thuốc ngày càng xuất hiện và lan rộng.

Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn

Hạn chế thuốc xâm nhập

Vi khuẩn có thể hạn chế mức độ xâm nhập của thuốc kháng sinh bằng cách thay đổi tính thấm trên màng tế bào. Ví dụ, vi khuẩn Gram âm có lớp lipopolysaccharide (LPS) tại màng ngoài như hàng rào ngăn cản thuốc xâm nhập. Vi khuẩn mycobacteria có màng ngoài giàu lipid, vì vậy các thuốc kháng sinh có tính ưa nước khó xâm nhập vào tế bào.

Ngoài ra, vi khuẩn có thể điều chỉnh số lượng của các kênh porin—protein tạo lỗ trên màng ngoài. Cơ chế này hạn chế kháng sinh xâm nhập hoặc tiếp cận mục tiêu bên trong tế bào. Ví dụ, một số vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae có khả năng giảm số lượng porin nhằm kháng lại kháng sinh carbapenem. Enterobacter aerogenes mang đột biến gen làm thay đổi cấu trúc kênh porin, qua đó chúng có thể kháng lại imipenem và một số cephalosporin.

Ngoài ra, hình thành màng sinh học (biofilm) cũng là một cơ chế giúp vi khuẩn tạo ra hàng rào vật lí để ngăn chặn kháng sinh xâm nhập.

Biến đổi đích tác động của thuốc

Kháng sinh thường nhắm vào một cấu trúc hoặc thành phần cụ thể trong tế bào vi khuẩn (như thành tế bào, ribosome ) để tiêu diệt chúng. Vi khuẩn có thể thay đổi cấu trúc hoặc số lượng thành phần tế bào để làm giảm tác dụng của thuốc kháng sinh. Ví dụ, vi khuẩn Staphylococcus aureus thường biến đổi cấu trúc của PBPs thành PBP2a. PBPs là một loại protein liên kết với kháng sinh penicillin. Do cấu trúc thay đổi, penicillin không thể liên kết và ức chế hoạt động của protein PBPs. Đối với kháng sinh vancomycin, các vi khuẩn như Enterococcus và S. aureus sẽ thay đổi cấu trúc của chúng để làm giảm ái lực gắn kết với vancomycin.

Mặt khác, đối với kháng sinh nhắm mục tiêu vào ribosome (như aminoglycoside, macrolide, oxazolidinone, streptogramin và tetracycline), vi khuẩn có thể đột biến ribosome, methyl hóa tiểu đơn vị ribosome hoặc tăng cường bảo vệ ribosome. Ví dụ, vi khuẩn Gram âm có cơ chế đột biến ADN gyrase, tương tự, vi khuẩn gram dương có cơ chế đột biến topoisomerase IV. Cả hai dạng đột biến này đều khiến kháng sinh fluoroquinolone giảm khả năng liên kết với phân tử mục tiêu.

Ảnh: Ribosome gắn lên lưới nội chất
Nguồn: National Human Genome Research Institute

Ảnh: Methyl hóa ADN
Nguồn: nugenis.eu

Bất hoạt thuốc

Vi khuẩn có thể sản xuất enzyme có chức năng phá hủy hoặc biến đổi cấu trúc thuốc kháng sinh, do đó hoạt tính của thuốc mất đi. Cơ chế phổ biến nhất là sản xuất β-lactamase (enzyme thủy phân vòng β-lactam của kháng sinh penicillin và cephalosporin).

Một số loại enzyme kháng thuốc do vi khuẩn sản xuất bao gồm:

• AmpC: kháng penicillin và cephalosporin thế hệ đầu
• ESBL: kháng cephalosporin phổ rộng
• Carbapenemase: kháng carbapenem

Bên cạnh enzyme thủy phân, vi khuẩn có thể thay đổi cấu trúc phân tử của thuốc bằng cách chuyển các gốc hóa học mới vào phân tử thuốc, do đó thuốc mất tác dụng. Ví dụ, một số vi khuẩn chuyển gốc acetyl, phosphoryl, hoặc adenyl vào phân tử thuốc nhằm kháng các nhóm kháng sinh như aminoglycoside, chloramphenicol, streptogramin và fluoroquinolone.

Bơm đẩy thuốc ra ngoài tế bào

Một số vi khuẩn có các hệ thống bơm đẩy (efflux pump) để loại bỏ các chất độc hại như thuốc kháng sinh ra khỏi tế bào. Hệ thống bơm đẩy được chia thành 5 loại dựa trên mức độ khác biệt về cấu trúc, nguồn năng lượng và cơ chất. Mỗi loại vi khuẩn có thể sở hữu nhiều loại bơm đẩy khác nhau.

Ví dụ, bơm AcrAB-TolC của vi khuẩn Escherichia coli có thể đẩy các chất kháng sinh như penicillin, chloramphenicol, macrolide, fluoroquinolone và tetracycline ra khỏi tế bào vi khuẩn. Đột biến quá trình điều hòa biểu hiện gen của vi khuẩn dẫn đến hệ thống bơm đẩy hoạt động quá mức, do đó vi khuẩn hình thành khả năng kháng đa thuốc.

Nguyên nhân tăng mức độ kháng kháng sinh

Sử dụng thuốc kháng sinh bừa bãi

Con người thường sử dụng thuốc kháng sinh bừa bãi khi nhiễm virus như cảm lạnh hoặc cúm. Tuy nhiên, kháng sinh không có tác dụng tiêu diệt virus, chúng chỉ có khả năng tiêu diệt hoặc ức chế vi khuẩn. Do đó, sử dụng kháng sinh cho các bệnh do virus gây ra không giúp khỏi bệnh, ngược lại, chúng góp phần làm tăng nguy cơ kháng kháng sinh trong cộng đồng.

Lạm dụng kháng sinh phổ rộng

Một số trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng, quá trình chẩn đoán tác nhân gây bệnh cụ thể mất nhiều thời gian hoặc không khả thi. Vì vậy, người bệnh phải sử dụng kháng sinh phổ rộng có tác dụng chống lại nhiều loại vi khuẩn khác nhau. Tuy kháng sinh phổ rộng giúp điều trị kịp thời trong các trường hợp khẩn cấp, chúng cũng tạo ra áp lực chọn lọc mạnh mẽ trên quần thể vi khuẩn, từ đó các chủng kháng thuốc phát triển.

Sử dụng kháng sinh trong môi trường bệnh viện

Bệnh viện là môi trường đặc biệt thuận lợi cho vi khuẩn kháng thuốc phát triển và lây lan. Bệnh nhân mắc bệnh nặng thường có hệ miễn dịch suy yếu và dễ nhiễm trùng. Do đó, họ phải sử dụng nhiều loại kháng sinh mạnh. Điều này tạo ra áp lực chọn lọc trên quần thể vi khuẩn để thúc đẩy các chủng kháng thuốc phát triển.

Mặt khác, khi bệnh nhân sử dụng các thiết bị y tế xâm lấn, vi khuẩn kháng thuốc được tạo điều kiện để lây lan nhanh chóng. Vì vậy, môi trường bệnh viện không đảm bảo có thể dẫn đến các siêu vi khuẩn kháng nhiều loại kháng sinh.

Sử dụng kháng sinh trong nông nghiệp

Hiện nay, thực trạng sử dụng kháng sinh trong nông nghiệp (chủ yếu trong chăn nuôi) đã trở thành một vấn đề đáng lo ngại. Kháng sinh thường được bổ sung vào thức ăn chăn nuôi nhằm điều trị bệnh, thúc đẩy tăng trưởng và phòng ngừa bệnh tật cho động vật. Kháng sinh được sử dụng với liều lượng thấp trong thời gian dài sẽ tạo ra điều kiện lí tưởng cho vi khuẩn kháng thuốc phát triển. Những vi khuẩn này có thể lây nhiễm sang người thông qua tiếp xúc hoặc tiêu thụ thực phẩm.

Tác hại của kháng kháng sinh

Kháng kháng sinh đang trở thành mối đe dọa nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng và nền kinh tế toàn cầu. Ước tính trong năm 2019, khoảng 1,27 triệu ca tử vong do các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc trên toàn thế giới. Con số này được dự báo tăng lên 10 triệu ca tử vong trong năm 2050 nếu tình trạng kháng kháng sinh không được kiểm soát.

Bên cạnh lĩnh vực y tế, kháng kháng sinh ảnh hưởng nghiêm trọng đến nền kinh tế toàn cầu. Nếu không có biện pháp can thiệp hiệu quả, kháng kháng sinh có thể làm giảm 3.400 tỉ đô la GDP hàng năm.

Nguyên nhân làm suy giảm kinh tế gồm hai yếu tố chính:

• Giảm năng suất lao động do bệnh nhiễm trùng kéo dài
• Chi phí điều trị tăng cao

Điều trị

Một số phương pháp phổ biến trong điều trị kháng kháng sinh:

• Sử dụng kháng sinh khác
• Tăng liều lượng kháng sinh
• Kéo dài thời gian điều trị
• Phối hợp nhiều loại thuốc để tăng cường hiệu quả
• Thử nghiệm các phương pháp điều trị không dùng thuốc

Một hướng tiếp cận mới trong điều trị bệnh nhiễm trùng là sử dụng hệ vi sinh vật. Người ta sử dụng các sản phẩm điều trị dựa trên vi sinh vật sống, ví dụ sử dụng vi khuẩn Bacillus nhằm cạnh tranh và loại bỏ vi khuẩn gây bệnh Staphylococcus aureus.

Phương pháp cấy ghép vi sinh vật đường ruột cũng đang được nghiên cứu để điều trị bệnh tiêu chảy tái phát do Clostridium difficile. Mặt khác, liệu pháp thực khuẩn thể (sử dụng virus nhằm tiêu diệt vi khuẩn) cũng là một hướng tiếp cận tiềm năng.

Phòng ngừa kháng kháng sinh

Trước khi sử dụng thuốc kháng sinh, cá nhân nên tham khảo ý kiến bác sĩ để xác định chính xác loại thuốc cần dùng và tránh lạm dụng kháng sinh không cần thiết. Khi được kê đơn, người bệnh cần tuân thủ nghiêm ngặt hướng dẫn sử dụng thuốc, bao gồm liều lượng và thời gian điều trị. Ngoài ra, bệnh nhân không nên tự ý sử dụng thuốc của người khác hoặc chia sẻ thuốc của mình do mỗi đơn thuốc được kê riêng cho từng cá nhân, chúng phù hợp với tình trạng bệnh cụ thể của họ.

Ngoài ra, người bệnh nên tránh tích trữ thuốc cũ vì chúng có thể dẫn đến sử dụng thuốc không phù hợp với bệnh hoặc thuốc hết hạn. Ngoài ra, mỗi người nên tiêm chủng đầy đủ nhằm ngăn ngừa các bệnh nhiễm trùng, giảm nhu cầu sử dụng kháng sinh và hạn chế nguy cơ kháng thuốc.

Mặt khác, mổi người nên duy trì lối sống lành mạnh để tăng cường hệ miễn dịch, bao gồm:

• Chế độ ăn uống hợp lí
• Tập thể dục đều đặn
• Ngủ đủ giấc
• Vệ sinh cá nhân tốt và rửa tay thường xuyên

Lời kết

Kháng kháng sinh có thể gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng như gia tăng nguy cơ tử vong, kéo dài thời gian điều trị và tạo ra gánh nặng lớn cho hệ thống y tế. Ngoài ra, các chủng vi khuẩn kháng đa thuốc sẽ làm hạn chế lựa chọn điều trị của bệnh nhân, do vậy, một bệnh lí thông thường cũng có thể gây nguy hiểm đến tính mạng người bệnh. Để phòng ngừa kháng kháng sinh, mỗi người nên duy trì lối sống lành mạnh và tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi sử dụng bất kì loại thuốc nào.