Gen COL1A1
Gen COL1A1 nằm trên nhiễm sắc thể số 17, cung cấp hướng dẫn tạo ra một thành phần của collagen loại I. Collagen là một họ protein giúp tăng cường và hỗ trợ nhiều mô trong cơ thể bao gồm sụn, xương, gân, da. Collagen loại I là dạng collagen dồi dào nhất trong cơ thể con người.
Chức năng chính
Một thành phần của collagen loại I gọi là chuỗi pro-α1 (I) được sản xuất từ gen COL1A1. Collagen ban đầu là các phân tử procollagen dạng sợi, mỗi phân tử được tạo thành từ ba chuỗi. Collagen loại I bao gồm hai chuỗi pro-α1 (I) và một chuỗi pro-α2 (I) (được tạo ra từ gen COL1A2).
Các phân tử procollagen ba sợi được xử lý bởi các enzyme bên trong và bên ngoài tế bào để tạo ra collagen trưởng thành. Sau đó, các phân tử collagen liên kết chéo với nhau tạo thành các sợi fibril dài, mỏng, tương tác ổn định trong khoảng không giữa các tế bào. Các liên kết chéo giúp hình thành các sợi collagen loại I rất khỏe.
Đột biến gây bệnh
Bệnh Caffey
Một đột biến gen COL1A1 gây ra chứng hyperostosis ở trẻ sơ sinh, thường được gọi là bệnh Caffey. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh Caffey trở nên rõ ràng khi trẻ được 5 tháng tuổi. Bệnh Caffey làm sưng cơ, đau đớn và thúc đẩy quá trình hình thành xương mới (hyperostosis). Các bất thường về xương chủ yếu ảnh hưởng đến xương hàm, xương đòn và phần thân của các xương dài ở cánh tay và chân. Những cơn đau và sưng thường biến mất trong vòng vài tháng mà chưa rõ nguyên do. Thông qua quá trình tái tạo xương, thay thế mô xương cũ bằng xương mới, phần xương thừa thường được cơ thể tái hấp thu và không thể phát hiện trên hình ảnh X quang khi trẻ 2 tuổi.
Đột biến gây ra bệnh Caffey xảy ra tại một bản sao của gen COL1A1 trong mỗi tế bào. Đột biến thay thay thế axit amin arginine bằng cysteine tạiở vị trí protein 836 (Arg836Cys hoặc R836C). Gen đột biến hướng dẫn tạo ra các sợi collagen loại I có kích thước và hình dạng thay đổi, nhưng chưa rõ những thay đổi này dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh Caffey như thế nào.
Hội chứng Ehlers-Danlos
Các đột biến gen COL1A1 là nguyên nhân gây ra một số dạng hội chứng Ehlers-Danlos. Hội chứng Ehlers-Danlos một nhóm rối loạn ảnh hưởng đến các mô liên kết hỗ trợ da, xương, mạch máu và nhiều cơ quan và mô khác. Những đột biến này xảy ra trên một bản sao của gen COL1A1 trong mỗi tế bào.
Ít nhất 5 đột biến trên gen COL1A1 có thể gây ra dạng khớp xương (arthrochalasia) của hội chứng Ehlers-Danlos, khiến di chuyển trở nên khó khăn hơn, trẻ sơ sinh có thể mắc hội chứng người dẻo và trật khớp cả hai hông khi mới sinh. Các đột biến này dẫn đến chuỗi pro-α1 (I) bị thiếu một đoạn quan trọng, từ đó cản trở công đoạn lắp ráp và xử lý chuỗi pro-α1 (I) thành các phân tử collagen loại I trưởng thành. Các mô giàu collagen loại I như da, xương và gân bị cũng bị ảnh hưởng.
Đột biến gen COL1A1 cũng là một nguyên nhân gây ra các dạng mạch máu (vascular) và cổ điển (classical) của hội chứng Ehlers-Danlos. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp, những dạng này do đột biến ở các gen khác gây ra. Dạng cổ điển có đặc điểm gồm da mềm, chảy xệ và mỏng manh, sẹo bất thường, tăng cử động khớp. Ngoài ra, những người mắc hội chứng Ehlers-Danlos cổ điển do đột biến gen COL1A1 dễ bị vỡ các động mạch chính khi trưởng thành. Dạng mạch máu gây vỡ mạch máu, ruột và các cơ quan khác. Một đột biến gen COL1A1 có liên quan đến cả dạng mạch máu và cổ điển của hội chứng Ehlers-Danlos làm thay thế axit amin arginine bằng cysteine tại vị trí 312 trong chuỗi pro-α1 (I) (Arg312Cys hoặc R312C). Chuỗi pro-α1 (I) bị thay đổi phá vỡ cấu trúc của các sợi collagen loại I và liên kết lỏng lẻo với collagen trong tế bào. Những thay đổi này trong collagen làm tăng nguy cơ vỡ mạch máu, cơ quan và các bất thường khác có thể xảy ra với các dạng mạch máu và cổ điển của hội chứng Ehlers-Danlos.
Xem thêm Hội chứng Ehlers-DanlosXương thủy tinh
Bệnh xương thủy tinh hay tạo xương bất toàn (osteogenesis imperfecta) do đột biến gen COL1A1 gây ra. Người bệnh có xương dễ gãy, thường do chấn thương nhẹ hoặc không có nguyên nhân rõ ràng. Ngoài ra, người bệnh có tầm vóc thấp, mất thính giác, các vấn đề về hô hấp và rối loạn phát triển răng, tròng trắng mắt có màu xanh lam hoặc xám. Hàng trăm đột biến gen COL1A1 gây ra bệnh tạo xương bất toàn đã được xác định. Hầu hết các đột biến gây ra tạo xương bất toàn loại I (dạng nhẹ nhất) làm giảm sản xuất chuỗi pro-α1 (I). Thiếu loại protein quan trọng này khiến xương trở nên mỏng manh và các triệu chứng đặc trưng khác của bệnh.
Một số loại đột biến gen COL1A1 gây ra các dạng bệnh tạo xương bất toàn nghiêm trọng hơn bao gồm loại II, III và IV. Một số đột biến này xóa các đoạn ADN khỏi gen COL1A1, từ đó dẫn đến chuỗi pro-α1 (I) bị rút ngắn bất thường. Các đột biến khác làm thay đổi trình tự của các axit amin trong chuỗi pro-α1 (I), thường là thay thế axit amin glycine bằng một axit amin khác. Trong một số trường hợp, thay thế axit amin làm thay đổi một đầu của chuỗi protein (C-endinus hoặc C-propeptide) làm cản trở quá trình lắp ráp các phân tử collagen. Những đột biến gen COL1A1 này tạo ra các phiên bản bất thường của collagen loại I. Khi collagen bất thường này kết hợp vào xương đang phát triển và các mô liên kết khác, nó gây ra các vấn đề nghiêm trọng của bệnh.
Xem thêm Xương thủy tinhHội chứng ống cổ tay (Carpal Tunnel Syndrome)
Dermatofibrosarcoma protuberans
Dermatofibrosarcoma protuberans là một loại ung thư hiếm gặp gây ra khối u tại các lớp sâu của da, gây ra bởi các đột biến soma liên quan đến gen COL1A1. Đột biến soma chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định và không di truyền. Dermatofibrosarcoma protuberans liên quan đến quá trình sắp xếp lại vật chất di truyền (chuyển vị) giữa nhiễm sắc thể 17 và nhiễm sắc thể 22 được viết là t(17;22). Chuyển vị này hợp nhất một phần của gen COL1A1 trên nhiễm sắc thể 17 với một phần của gen PDGFB trên nhiễm sắc thể 22.
Gen COL1A1-PDGFB dung hợp cung cấp hướng dẫn tạo ra một loại protein có chức năng giống như protein PDGFB. Trong quá trình chuyển vị, gen PDGFB mất một phần ADN giới hạn hoạt động và quá trình sản xuất protein dung hợp COL1A1-PDGFB được kiểm soát bởi trình tự gen COL1A1. Sự dung hợp gen dẫn đến sản xuất một lượng lớn protein PDGFB hoạt động hơn bình thường. Protein PDGFB giúp cung cấp tín hiệu cho sự phát triển, phân chia và biệt hóa tế bào. Protein PDGFB dư thừa sẽ kích thích tế bào tăng sinh và biệt hóa một cách bất thường, dẫn đến hình thành khối u.
Các vấn đề khác
Một số người mang đột biến COL1A1 có các dấu hiệu và triệu chứng của cả bệnh tạo xương bất toàn và hội chứng Ehlers-Danlos. Những đột biến này thường thay thế axit amin glycine bằng một axit amin khác trong chuỗi pro-α1(I), từ đó cản trở công đoạn lắp ráp và xử lý chuỗi pro-α1(I) thành các phân tử collagen loại I trưởng thành. Cuối cùng, các sợi collagen loại I bất thường làm suy yếu mô liên kết, gây ra các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến hai tình trạng này.
Một biến thể phổ biến (đa hình) trên gen COL1A1 dường như làm tăng nguy cơ phát triển bệnh loãng xương, khiến cho xương ngày càng giòn và dễ bị gãy. Tính đa hình này xảy ra trong vùng điều hòa của gen COL1A1, có khả năng ảnh hưởng đến quá trình sản xuất collagen loại I nhưng không ảnh hưởng đến cấu trúc của phân tử. Một số nghiên cứu cho thấy những phụ nữ mang biến thể này có nhiều khả năng bị loãng xương, họ có mật độ xương thấp và dễ gãy hơn những phụ nữ khác. Thay đổi này chỉ là một trong nhiều yếu tố có thể làm tăng nguy cơ loãng xương.
Các tên gọi khác
- alpha 1 loại I collagen preproprotein
- CO1A1_HUMAN
- Protein COL1A1
- collagen I, polypeptide alpha-1
- collagen của da, gân và xương, chuỗi alpha-1
- collagen loại I alpha 1
- collagen, loại I, alpha 1
- loại I collagen alpha 1
References
- Genetic Testing Information. COL1A1 collagen type I alpha 1 chain [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved August 26, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1277
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. COLLAGEN, TYPE I, ALPHA-1; COL1A1. Retrieved August 26, 2021 from https://omim.org/entry/120150
- U.S. National Library of Medicine. COL1A1 gene. Retrieved August 26, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/col1a1/