Gen COL2A1

Ít nhất 18 đột biến gen COL2A1 gây ra một dạng achondrogenesis loại 2 hoặc loại Langer-Saldino. Bệnh gây rối loạn phát triển xương khiến người mắc bệnh có cánh tay và chân ngắn, ngực hẹp với xương sườn ngắn, phổi kém phát triển và hình thành xương không bình thường tại cột sống và xương chậu. Những bất thường về phát triển xương gây ra vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, trẻ sơ sinh mắc achondrogenesis thường chết trước hoặc ngay sau khi sinh.

Các đột biến gây ra achondrogenesis loại 2 làm thay đổi axit amin được sử dụng để tạo chuỗi pro-alpha1 (II). Cụ thể, axit amin glycine được thay thế bằng một axit amin khác tại một trong những vị trí khác nhau trong chuỗi collagen này. Tất cả những đột biến này ngăn cản sản xuất collagen loại II trưởng thành, dẫn đến những vấn đề nghiêm trọng về xương.

Một đột biến gen COL2A1 gây ra chứng loạn sản Czech, bệnh ảnh hưởng đến chức năng khớp và sự phát triển của xương. Đột biến thay thế axit amin arginine bằng cysteine (Arg275Cys hoặc R275C) trong chuỗi pro-alpha1 (II). Tác động của đột biến vẫn chưa rõ ràng, mặc dù người ta đoán rằng nó có thể cản trở quá trình hình thành phân tử procollagen của chuỗi collagen. Các phân tử procollagen cần thiết để sản xuất collagen loại II trưởng thành, nên quá trình sản xuất collagen loại II bị gián đoạn có thể làm suy giảm sự phát triển của xương và sụn, từ đó gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của chứng loạn sản Czech.

Ít nhất 18 đột biến gen COL2A1 gây ra hypochondrogenesis, một dạng rối loạn phát triển xương nghiêm trọng. Người bệnh có cơ thể nhỏ, chi ngắn, cột sống và xương chậu phát triển bất thường. Vài đột biến xóa một phần gen COL2A1 hoặc tạo ra chuỗi pro-alpha1 (II) bị thiếu các đoạn quan trọng. Các đột biến khác làm thay đổi một trong các axit amin được sử dụng để tạo chuỗi pro-alpha1 (II). Cụ thể, axit amin glycine được thay thế bằng một axit amin khác tại một trong những vị trí khác nhau trong chuỗi collagen này. Tất cả những đột biến này tác động quá trình hình thành các phân tử collagen loại II, dẫn đến ảnh hưởng đến các mô giàu collagen loại II.

Hơn 20 đột biến gen COL2A1 gây ra chứng loạn sản Kniest, một rối loạn phát triển xương khiến tầm vóc thấp với các bất thường về xương khác kèm theo những vấn đề về thị lực và thính giác. Hầu hết các đột biến gây ra chứng loạn sản Kniest xóa một hoặc nhiều nucleotide trên gen COL2A1, từ đó tạo ra các chuỗi pro-alpha1 (II) ngắn bất thường, ngăn cản xương và các mô liên kết khác phát triển dẫn đến các đặc điểm của chứng loạn sản Kniest.

Các đột biến gen COL2A1 cũng có thể gây ra bệnh Legg-Calvé-Perthes. Người bệnh gặp các vấn đề về xương, khiến chỏm xương đùi (xương đùi ở khớp háng) bị phân hủy, dẫn đến đau hông và đi khập khiễng. Đột biến gen thay đổi các axit amin đơn trong chuỗi pro-alpha1 (II) của collagen loại II. Protein bị thay đổi vẫn được kết hợp vào các sợi collagen, nên các sợi này kém ổn định hơn bình thường. Người ta đoán rằng biểu hiện phân hủy xương đặc trưng của bệnh Legg-Calvé-Perthes là do lưu lượng máu đến chỏm xương đùi bị suy giảm, dẫn đến hoại tử xương.

Hơn 10 đột biến gen COL2A1 đã được xác định ở những người mắc chứng loạn sản xương Platyspondylic, kiểu Torrance. Rối loạn phát triển xương nghiêm trọng này khiến cánh tay và chân rất ngắn, ngực nhỏ với xương sườn ngắn, xương chậu kém phát triển, ngón tay và ngón chân ngắn bất thường, xương cột sống dẹt và lưng dưới cong quá mức.

Tất cả các đột biến xảy ra trên một vùng C-propeptit của chuỗi pro-alpha1 (II). Thông thường, đột biến làm thay đổi một axit amin trong chuỗi pro-alpha1 (II), dẫn đến một phiên bản bất thường của chuỗi pro-alpha1 (II) không thể kết hợp vào các sợi collagen loại II, nên cuối cùng một lượng collagen loại II không được tạo thành. Những thay đổi này làm gián đoạn quá trình phát triển bình thường của xương, dẫn đến các bất thường về xương đặc trưng của chứng loạn sản xương Platyspondylic, loại Torrance.

Ít nhất sáu đột biến gen COL2A1 gây ra chứng loạn sản cột sống loại Strudwick. Bệnh gây ra các vấn đề về phát triển xương, khiến cơ thể thấp bé, bất thường khác về xương và các vấn đề về thị lực. Đột biến gen COL2A1 thay đổi các axit amin trong chuỗi pro-alpha1 (II) của collagen loại II. Cụ thể, axit amin glycine được thay thế bằng một axit amin khác trong chuỗi collagen, dẫn đến quá trình hình thành các phân tử collagen bị ức chế. Thay đổi trong collagen loại II ngăn cản xương và các mô liên kết khác phát triển đúng cách, gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của chứng loạn sản cột sống loại Strudwick.

Hơn 40 đột biến gen COL2A1 gây ra chứng loạn sản cột sống, người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm lùn, bất thường xương, các vấn đề về thị lực và thính giác. Một số đột biến làm thay đổi một axit amin trong chuỗi pro-alpha1 (II). Cụ thể, axit amin glycine được thay thế bằng một axit amin khác tại một trong những vị trí khác nhau trong chuỗi collagen này, trong khi các đột biến khác dẫn đến chuỗi pro-alpha1 (II) ngắn bất thường. Tất cả những thay đổi này đều cản trở phân tử collagen loại II hình thành, dẫn đến chứng loạn sản cột sống bẩm sinh.

Gần 200 đột biến gen COL2A1 gây ra hội chứng Stickler gọi loại I—dạng phổ biến nhất của hội chứng. Người bệnh có các biểu hiện đặc trưng gồm khuôn mặt dị biệt, bất thường mắt, mất thính giác và các vấn đề về khớp. Một số đột biến gen COL2A1 tạo ra chuỗi pro-alpha1 (II) ngắn bất thường và không thể kết hợp vào sợi collagen loại II, trong khi các đột biến khác tạo ra tín hiệu dừng sớm trong hướng dẫn tạo chuỗi pro-alpha1 (II), cuối cùng dẫn đến giảm lượng collagen loại II trong sụn và các mô. Thiếu collagen loại II là cơ sở cho các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Stickler loại I.

Ít nhất bốn đột biến gen COL2A1 gây ra chứng loạn sản cột sống ngoại biên, người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm cứng cột sống, xương ngắn, tầm vóc thấp và các bất thường xương khác. Tất cả các đột biến gen COL2A1 liên quan đến chứng loạn sản ngoại vi xuất hiện tại vùng C-propeptit của chuỗi pro-alpha1 (II). Vùng C-propeptide cần thiết để các chuỗi pro-alpha1 (II) liên kết với nhau tạo thành collagen loại II. Các đột biến gen COL2A1 tạo ra một chuỗi pro-alpha1 (II) ngắn bất thường nên không thể kết hợp vào các sợi collagen loại II khiến lượng collagen loại II bị giảm đáng kể. Thay vì hình thành phân tử collagen, các chuỗi pro-alpha1 (II) bất thường lại tích tụ trong các tế bào sụn. Những thay đổi này làm gián đoạn quá trình phát triển bình thường của xương, dẫn đến các bất thường về xương xảy ra trong chứng loạn sản cột sống ngoại biên.

Các đột biến gen COL2A1 đôi khi có thể dẫn đến tình trạng hoại tử của chỏm xương đùi, tương tự như bệnh Legg-Calvé-Perthes nhưng bắt đầu tại tuổi trưởng thành. Cả hai dạng bệnh có thể xảy ra trong cùng một gia đình. Tương tự như bệnh Legg-Calvé-Perthes, hoại tử chỏm xương đùi làm cho các đầu trên của xương đùi bị gãy do cấp máu không đủ và giảm khả năng sửa chữa các tổn thương xương, từ đó dẫn đến đau, dáng đi khập khiễng và hai chân có chiều dài khác nhau. Một đột biến gây ra căn bệnh này làm thay đổi trình tự axit amin trong chuỗi pro-alpha1 (II) của collagen loại II. Người ta chưa biết chính xác collagen loại II bất thường ảnh hưởng như thế nào đến khớp hông và các triệu chứng của bệnh.

Các đột biến gen COL2A1 cũng có thể gây ra bong võng mạc di truyền trội (autosomal dominant rhegmatogenous retinal detachment). Bong võng mạc xảy ra khi võng mạc bị rách và tách ra khỏi mặt sau của mắt, dẫn đến giảm thị lực và đôi khi mù lòa. Các đột biến tạo ra collagen loại II bất thường ảnh hưởng đến sự phát triển và chức năng của mắt.