Gen CREBBP
Gen CREBBP nằm trên nhiễm sắc thể số 16, cung cấp hướng dẫn để tạo một protein liên kết CREB, có chức năng điều chỉnh hoạt động của nhiều gen trong các mô khắp cơ thể. Protein này đóng một vai trò thiết yếu trong việc kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào và thúc đẩy tế bào trưởng thành và đảm nhận các chức năng chuyên biệt (biệt hóa). Protein liên kết CREB dường như rất quan trọng đối với sự phát triển bình thường trước và sau khi sinh. Các nghiên cứu chỉ ra rằng protein này liên quan đến sự phát triển của não và cũng có thể tham gia hình thành ký ức dài hạn.
Chức năng chính
Protein liên kết CREB thực hiện các chức năng của nó bằng cách bật phiên mã, đây là bước đầu tiên trong quá trình sản xuất protein từ các thông tin được lưu trữ trong ADN. Protein liên kết CREB đảm bảo ADN sẵn sàng cho quá trình phiên mã bằng cách gắn một phân tử nhỏ gọi là nhóm acetyl vào protein histone (quá trình acetyl hóa). Histone là protein cấu trúc liên kết ADN và tạo cho nhiễm sắc thể hình dạng. Acetyl hóa histone làm thay đổi hình dạng của nhiễm sắc thể, chuẩn bị sẵn sàng để các gen phiên mã. Trên cơ sở của chức năng này, protein liên kết CREB được gọi là histone acetyltransferase.
Ngoài ra, protein liên kết CREB kết nối các protein khác bắt đầu quá trình phiên mã (được gọi là các yếu tố phiên mã) với nhóm protein thực hiện phiên mã. Trên cơ sở của chức năng này, protein liên kết CREB được gọi là chất coactivator phiên mã.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng Rubinstein-Taybi
Các đột biến gen CREBBP đã được phát hiện gây ra hội chứng Rubinstein-Taybi. Người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm tầm vóc thấp, thiểu năng trí tuệ từ trung bình đến nặng, khuôn mặt dị biệt, ngón tay cái và ngón chân cái rộng. Hơn 300 đột biến đã được xác định, bao gồm xóa đoạn hoặc chèn đoạn và những thay đổi nucleotide.
Bởi vì một bản sao của gen CREBBP bị thay đổi ở những người mắc hội chứng Rubinstein-Taybi, các tế bào của họ chỉ tạo ra một nửa lượng protein liên kết CREB hoạt động bình thường. Mặc dù người ta chưa rõ làm thế nào số lượng protein giảm dẫn đến các đặc điểm của hội chứng Rubinstein-Taybi, nhưng rõ ràng là các biến thể gen CREBBP ảnh hưởng quá trình phát triển bình thường trước và sau khi sinh. Não phát triển bất thường được cho là nguyên nhân dẫn đến thiểu năng trí tuệ. Các biểu hiện khác có thể do sự phát triển bất thường của các cơ quan khác.
Xóa đoạn trên nhánh ngắn (p) của nhiễm sắc thể 16 có thể gây ra hội chứng Rubinstein-Taybi nghiêm trọng, em bé không phát triển hoặc tăng cân ở giai đoạn sơ sinh, nhiễm trùng nghiêm trọng và bất thường của một số cơ quan như tim hoặc lá lách bên cạnh các triệu chứng cổ điển của bệnh. Nhiều gen bao gồm cả gen CREBBP bị mất do xóa đoạn. Người ta tin rằng mất nhiều gen trong vùng này có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng liên quan đến hội chứng Rubinstein-Taybi nặng. Một số nghiên cứu cho thấy những trường hợp này là một tình trạng riêng biệt được gọi là hội chứng mất đoạn nhiễm sắc thể 16p13.3. Tuy nhiên, vài nghiên cứu chỉ ra rằng mất đoạn lớn trên nhánh p của nhiễm sắc thể 16 không phải lúc nào cũng gây ra các dấu hiệu và triệu chứng nghiêm trọng, vì vậy người ta chưa rõ liệu các rối loạn có riêng biệt hay không.
Xem thêm hội chứng Rubinstein-TaybiUng thư bàng quang
Ung thư
Những thay đổi di truyền với gen CREBBP có liên quan đến một số loại ung thư. Những đột biến này là đột biến soma, chúng phát sinh trong quá trình sống và chỉ hiện diện trong một số tế bào. Trong một số trường hợp, chuyển đoạn nhiễm sắc thể làm gián đoạn vùng của nhiễm sắc thể 16 có chứa gen CREBBP. Ví dụ, người ta đã tìm thấy chuyển vị giữa nhiễm sắc thể số 8 và nhiễm sắc thể 16 ở một số bệnh nhân ung thư tế bào tạo máu được gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML). Một chuyển đoạn khác liên quan đến nhiễm sắc thể 11 và 16 được tìm thấy ở một số người đã trải qua điều trị ung thư. Thay đổi nhiễm sắc thể này liên quan đến sự phát triển của AML và hai bệnh ung thư khác của các mô tạo máu (bệnh bạch cầu nguyên bào tủy mãn tính và hội chứng loạn sản tủy). Đôi khi chúng được mô tả là ung thư liên quan đến điều trị vì chuyển vị giữa nhiễm sắc thể 11 và 16 xảy ra sau khi hóa trị các dạng ung thư khác.
Các đột biến soma gen CREBBP cũng đã được tìm thấy ở những người mắc bệnh ung thư tế bào máu khác gọi là ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin tế bào B (B-cell non-Hodgkin lymphoma). Nhiều đột biến này làm giảm số lượng protein liên kết CREB. Các đột biến khác làm suy giảm hoạt động histone acetyltransferase của protein. Giảm hoạt động của protein liên kết CREB trong một số tế bào miễn dịch B ngăn cản cơ chế kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào, từ đó góp phần dẫn đến u lympho không Hodgkin tế bào B.
Các vấn đề khác
Các đột biến gen CREBBP có thể gây ra hội chứng Menke-Hennekam. Mặc dù có chung một số đặc điểm với hội chứng Rubinstein-Taybi như thiểu năng trí tuệ và chậm phát triển, người mắc hội chứng Menke-Hennekam không có khuôn mặt dị biệt và các bất thường ngón tay cái và ngón chân đặc trưng của hội chứng Rubinstein-Taybi. Các biểu hiện khác của hội chứng Menke-Hennekam thay đổi và có thể bao gồm suy giảm thị lực hoặc thính giác, co giật tái phát (động kinh), nhiễm trùng đường thở thường xuyên và tự kỷ.
Các đột biến gen CREBBP gây ra hội chứng Menke-Hennekam xảy ra trong exon 30 hoặc exon 31. Chúng thay đổi các axit amin trong protein liên kết CREB. Người ta cho rằng những thay đổi này trang bị cho protein một chức năng mới, từ đó ảnh hưởng đến sự phát triển và gây ra các dấu hiệu của hội chứng Menke-Hennekam.
Ở một số người, vùng ADN trên nhiễm sắc thể 16 chứa gen CREBBP được sao chép rồi gây ra hội chứng lặp đoạn 16p13.3. Người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm thiểu năng trí tuệ, khuôn mặt dị biệt (khác với những biểu hiện của hội chứng Rubinstein-Taybi), ngón tay cái bất thường và khớp cứng (arthrogryposis). Một số người bệnh cũng có các bất thường về tim, bộ phận sinh dục, vòm miệng hoặc mắt.
Trong khi các gen khác có thể được bao gồm trong vùng nhân đôi tùy thuộc vào kích thước, nghiên cứu cho thấy gen CREBBP rất có thể chịu trách nhiệm về các dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng của hội chứng lặp đoạn 16p13.3. Người ta nghi ngờ một bản sao bổ sung của gen CREBBP dẫn đến sản xuất protein liên kết CREB dư thừa và làm tăng hoạt động của protein. Do đó, xáo trộn trong quá trình phiên mã gen và sản xuất protein có thể làm thay đổi sự phát triển của nhiều cơ quan khác nhau, từ đó gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng lặp đoạn 16p13.3.
Các tên gọi khác
- CBP
- CBP_HUMAN
- protein liên kết CREB (hội chứng Rubinstein-Taybi)
References
- Genetic Testing Information. CREBBP CREB binding protein [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved March 17, 2021 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1387
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. CREB-BINDING PROTEIN; CREBBP. Retrieved March 17, 2021 from https://omim.org/entry/600140
- U.S National Library of Medicine. CREBBP gene. Retrieved March 17, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/crebbp/