Nhiễm sắc thể 16
Nhiễm sắc thể 16 liên quan đến hội chứng Hội chứng Rubinstein-Taybi, hội chứng mất đoạn 16p11.2, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy,… Con người bình thường có 46 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào và được chia thành 23 cặp nhiễm sắc thể tương đồng. Trong hai bản sao của nhiễm sắc thể số 11, một bản sao được thừa hưởng từ bố và bản sao còn lại thừa hưởng từ mẹ tạo thành một cặp nhiễm sắc thể tương đồng trong số 23 cặp nhiễm sắc thể.
Nhiễm sắc thể 16 được tạo thành từ khoảng 90 triệu cặp base và chiếm 3% tổng số ADN trong tế bào.
Tổng quan
Xác định gen trên mỗi nhiễm sắc thể là lĩnh vực nghiên cứu mang tính ứng dụng cao trong nghiên cứu di truyền học. Vì các nhà nghiên cứu sử dụng nhiều phương pháp để dự đoán số lượng gen trên mỗi nhiễm sắc thể nên số lượng gen ước tính sẽ khác nhau. Nhiễm sắc thể 16 chứa khoảng 800-900 gen hoạt hóa tạo ra protein. Các protein này thực hiện nhiều vai trò khác nhau trong cơ thể.
Đột biến gây bệnh
Các tình trạng sau đây có nguyên nhân do đột biến liên quan đến sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể hoặc thay đổi số lượng bản sao của nhiễm sắc thể số 16.
Hội chứng mất đoạn 16p11.2
Hội chứng mất đoạn 16p11.2 do bị xóa khoảng 600.000 cặp base (600kb) tại vị trí 11.2 trên nhánh ngắn (p) của nhiễm sắc thể 16. Mất đoạn này ảnh hưởng đến một trong hai bản sao của nhiễm sắc thể 16 trong mỗi tế bào. Vùng 600kb chứa hơn 25 gen vẫn chưa rõ chức năng. Các nhà nghiên cứu đang xác định xem các gen bị thiếu đóng góp như thế nào vào các đặc điểm của hội chứng xóa 16p11.2, bao gồm chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ, rối loạn phổ tự kỷ. Béo phì là một đặc điểm chung khác của hội chứng mất đoạn 16p11.2, người bệnh cũng có nguy cơ bị co giật. Hầu hết bệnh nhân đều có một số dấu hiệu và triệu chứng này, trong khi những người khác thì không. Mặc dù một số bệnh nhân không có biểu hiện nghiêm trọng nhưng họ vẫn có thể truyền cho con cái với mức độ nặng nề hơn.
Hội chứng lặp đoạn 16p11.2
Hội chứng lặp đoạn 16p11.2 do có thêm một bản sao của đoạn 600kb trên nhiễm sắc thể 16 (cũng chính là đoạn bị xóa trong hội chứng mất đoạn 16p11.2). Lặp đoạn 16p11.2 có thể dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng tương tự như mất đoạn ở một số người bệnh, bao gồm các đặc điểm của tự kỷ, tuy nhiên, nhẹ cân thường xảy ra ở những người bị lặp đoạn, trong khi béo phì thường xảy ra với những người bị mất đoạn.
Lặp đoạn 16p11.2 dường như tác động nhẹ hơn mất đoạn, với tỷ lệ cao hơn người bị mắc không có vấn đề gì rõ ràng. Những người này vẫn có thể truyền cho con cái của họ, từ đó có thể biểu hiện triệu chứng liên quan đến sự thay đổi nhiễm sắc thể. Các nhà nghiên cứu đang làm việc để xác định xem vật liệu di truyền bổ sung đóng góp như thế nào vào các đặc điểm xảy ra ở một số người lặp đoạn 16p11.2 và tại sao việc nhân đôi hoặc xóa bỏ cùng một vùng nhiễm sắc thể có thể có một số tác động tương tự.
Hội chứng mất đoạn 16p12.2
Một lượng nhỏ vật liệu di truyền bị thiếu trên nhánh p của nhiễm sắc thể 16 gây ra hội chứng mất đoạn16p12.2, liên quan đến các bất thường về thể chất và phát triển ở một số người bị ảnh hưởng. Người bệnh bị thiếu một đoạn khoảng 520.000 cặp base (520kb) tại vị trí p12.2 trên nhiễm sắc thể 16. Vùng bị xóa chứa bảy gen. Mất đoạn này ảnh hưởng đến một trong hai bản sao của nhiễm sắc thể 16 trong mỗi tế bào.
Mất một hoặc nhiều gen trong vùng bị xóa gây ra các biểu hiện và triệu chứng của bệnh. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ gen bị thiếu nào góp phần vào các đặc điểm cụ thể có thể xảy ra trong rối loạn này. Bởi vì một số người mất đoạn 16p12.2 không có dấu hiệu hoặc triệu chứng rõ ràng, các nhà nghiên cứu tin rằng các yếu tố di truyền hoặc môi trường khác cũng có thể liên quan. Đặc biệt, các nghiên cứu chỉ ra rằng những cá nhân mất đoạn 16p12.2 có vấn đề về thần kinh hoặc hành vi thường bị mất đoạn hoặc lặp đoạn lớn hơn tại nhiễm sắc thể khác. Lặp đoạn nhỏ gần vị trí mất đoạn 16p12.2 cũng có thể góp phần vào các đặc điểm liên quan đến bệnh.
Loạn sản mao mạch phế nang với lệch tĩnh mạch phổi
Loạn sản mao mạch phế nang với sự lệch tĩnh mạch phổi (Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of Pulmonary Veins - ACD/MPV) ảnh hưởng đến sự phát triển của các mạch máu trong phổi. Nguyên nhân có thể do mất đoạn tại vị trí 16q24.1 trên nhiễm sắc thể 16. Đoạn này bao gồm một số gen, có cả gen FOXF1. Protein được tạo ra từ gen FOXF1 là một yếu tố phiên mã, nó gắn vào một số vùng ADN để kiểm soát hoạt động của nhiều gen khác. Protein FOXF1 điều chỉnh sự phát triển của phổi và đường tiêu hóa. Những thay đổi di truyền dẫn đến protein FOXF1 không có chức năng nên cản trở sự phát triển của các mạch máu phổi và gây ra ACD/MPV. Trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng cũng có thể có các bất thường về đường tiêu hóa.
Người ta cho rằng mất đoạn dẫn đến xóa các gen khác trong vùng này của nhiễm sắc thể 16 có thể gây ra thêm các bất thường ở một số trẻ sơ sinh bị bệnh. Giống như FOXF1, những gen này cũng cung cấp hướng dẫn để tạo ra các yếu tố phiên mã điều chỉnh sự phát triển của các hệ thống cơ thể khác nhau trước khi sinh.
Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính yếu tố liên kết lõi
Một loại ung thư máu khác được gọi là bệnh bạch cầu cấp dòng tủy cấp tính yếu tố liên kết lõi (Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia - CBF-AML) liên quan đến chuyển vị trên nhiễm sắc thể 16. Phổ biến nhất là đảo ngược một vùng của nhiễm sắc thể 16 (inv (16)). Nguyên nhân do nhiễm sắc thể đứt tại hai vị trí, sau đó đoạn ADN được đảo ngược và lắp lại vào nhiễm sắc thể. Ít phổ biến hơn, chuyển vị xảy ra giữa hai bản sao của nhiễm sắc thể 16 (t(16;16)). Cả hai kiểu chuyển vị đều dẫn đến hợp nhất gen CBFB và MYH11 nằm trên nhiễm sắc thể 16. Những thay đổi này liên quan đến 5-8% các trường hợp bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính ở người lớn. Những đột biến này mắc phải trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào ung thư nên được gọi là đột biến soma không di truyền.
Protein được tạo ra từ gen CBFB bình thường tương tác với protein RUNX1 tạo thành một phức hợp gọi là yếu tố liên kết lõi (Core Binding Factor - CBF). Phức hợp này gắn vào các khu vực của ADN và kích hoạt các gen liên quan đến sự phát triển của các tế bào máu. Protein CBFβ-MYH11 được tạo ra từ gen dung hợp vẫn có thể liên kết với RUNX1. Tuy nhiên, chức năng của CBF bị suy giảm. Sự hiện diện của CBFβ-MYH11 có thể ngăn chặn CBF liên kết với ADN, từ đó làm suy giảm khả năng kiểm soát hoạt động gen của nó. Ngoài ra, phần MYH11 của protein dung hợp có thể tương tác với các protein khác và ngăn không cho phức hợp kiểm soát hoạt động của gen. Sự thay đổi hoạt động của gen cản trở quá trình trưởng thành (biệt hóa) của các tế bào máu, dẫn đến sản xuất các tế bào bạch cầu bất thường, chưa trưởng thành được gọi là tế bào blast dòng tủy và thiếu hụt các loại tế bào máu trưởng thành bình thường. Tuy nhiên, cần có thêm một hoặc nhiều thay đổi di truyền để các tế bào blast dòng tủy phát triển thành ung thư.
Hội chứng Rubinstein-Taybi
Một số trường hợp mắc hội chứng Rubinstein-Taybi nghiêm trọng (đôi khi được gọi là hội chứng mất đoạn nhiễm sắc thể 16p13.3) do mất vật liệu di truyền trên nhánh p của nhiễm sắc thể 16. Khi mất đoạn này xảy ra ở tất cả các tế bào của cơ thể, nó có thể gây ra biến chứng nghiêm trọng như kém phát triển và tăng nguy cơ nhiễm trùng đe dọa tính mạng. Người bệnh cũng có nhiều đặc điểm điển hình của hội chứng Rubinstein-Taybi, bao gồm thiểu năng trí tuệ, khuôn mặt dị biệt, ngón tay cái và ngón chân cái rộng. Trẻ sinh ra với dạng rối loạn nghiêm trọng này thường sống chỉ vài năm.
Một số gen bị thiếu do mất đoạn trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 16. Vùng bị xóa bao gồm gen CREBBP, gen này thường bị đột biến hoặc mất ở những người có các đặc điểm điển hình của hội chứng Rubinstein-Taybi. Người ta tin rằng mất thêm các gen trong vùng này có thể là nguyên nhân dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng liên quan đến hội chứng Rubinstein-Taybi nặng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra rằng không phải lúc nào mất nhiều gen trên nhánh p của nhiễm sắc thể 16 cũng gây ra các dấu hiệu và triệu chứng nghiêm trọng.
Xem thêm Hội chứng Rubinstein-TaybiUng thư
Những thay đổi trong cấu trúc nhiễm sắc thể 16 liên quan đến một số loại ung thư. Những thay đổi này là soma mắc phải trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào. Trong một số trường hợp, chuyển đoạn nhiễm sắc thể làm gián đoạn vùng chứa gen CREBBP của nhiễm sắc thể 16. Protein được tạo ra từ gen này thường đóng vai trò điều chỉnh sự phát triển và phân chia tế bào, từ đó ngăn ngừa hình thành ung thư.
Người ta đã tìm thấy chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 8 và nhiễm sắc thể 16 làm gián đoạn gen CREBBP ở một số người bị ung thư tế bào tạo máu được gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (Acute Myeloid Leukemia - AML). Một chuyển vị khác liên quan đến gen CREBBP sắp xếp lại các mảnh của nhiễm sắc thể 11 và nhiễm sắc thể 16, đã được tìm thấy ở một số người trải qua điều trị ung thư. Thay đổi này có liên quan đến sự phát triển sau này của bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính và hai bệnh ung thư khác của các mô tạo máu (bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính và hội chứng loạn sản tủy). Đôi khi chúng được mô tả là ung thư liên quan đến điều trị vì chuyển vị giữa nhiễm sắc thể 11 và 16 xảy ra sau khi hóa trị các dạng ung thư khác.
Các vấn đề khác
Trisomy 16 xảy ra khi tế bào có ba bản sao của nhiễm sắc thể 16 thay vì hai bản sao như bình thường. Thể tam bội 16 xảy ra khi tất cả các tế bào của cơ thể chứa thêm một bản sao nhiễm sắc thể 16, từ đó gây ra các vấn đề sức khỏe nghiêm trọng. Hầu hết người bị ảnh hưởng chết trước hoặc ngay sau khi sinh, mặc dù một số sống được vài tuần hoặc vài tháng với sự hỗ trợ y tế chuyên sâu. Một tình trạng tương tự nhưng ít nghiêm trọng hơn gọi là thể khảm tam bội 16 xảy ra khi chỉ một số tế bào của cơ thể có thêm bản sao nhiễm sắc thể 16. Các dấu hiệu và triệu chứng của thể khảm tam bội 16 rất khác nhau và có thể bao gồm tăng trưởng chậm trước khi sinh (chậm phát triển trong tử cung), chậm phát triển và dị tật tim.
Những thay đổi khác về số lượng hoặc cấu trúc của nhiễm sắc thể 16 có thể gây ra nhiều biểu hiện như thiểu năng trí tuệ, chậm phát triển, khuôn mặt dị biệt, yếu cơ, dị tật tim và các vấn đề khác. Những thay đổi phổ biến với nhiễm sắc thể 16 bao gồm thừa một đoạn trên nhánh ngắn (p) hoặc nhánh dài (q) (tam bội một phần 16p hoặc 16q) và thiếu một đoạn trên nhánh dài (đơn bội một phần 16q).
Ví dụ, một vùng ADN trên nhiễm sắc thể 16 chứa gen CREBBP được lặp lại ở một số người, gây ra hội chứng lặp đoạn 16p13.3 đặc trưng bởi biểu hiện thiểu năng trí tuệ, khuôn mặt dị biệt, ngón tay cái bất thường và khớp cứng (arthrogryposis). Một số người bệnh cũng có các bất thường về tim, bộ phận sinh dục, vòm miệng hoặc mắt.
Trong khi các gen khác có thể được bao gồm trong vùng bị lặp tùy thuộc vào kích thước, nghiên cứu cho thấy gen CREBBP có thể là nguyên nhân chính cho các dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng của hội chứng lặp đoạn 16p13.3. Người ta nghi ngờ một bản sao bổ sung của gen CREBBP dẫn đến sản xuất protein liên kết CREB dư thừa, từ đó làm tăng chức năng của protein rồi dẫn đến những thay đổi trong quá trình phiên mã gen và sản xuất protein. Cuối cùng, dẫn đến thay đổi sự phát triển của các hệ thống khác nhau, gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng lặp đoạn 16p13.3.
References
- National Human Genome Research Institute. Chromosome Abnormalities. Retrieved May 17, 2021 from https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Chromosome-Abnormalities-Fact-Sheet
- U.S National Library of Medicine. Chromosome 16. Retrieved May 17, 2021 from https://medlineplus.gov/genetics/chromosome/16/