Gen IDH1

Các đột biến gen IDH1 có thể gây ra hội chứng Maffucci, bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến xương và da. Người bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm nhiều khối u không phải ung thư (lành tính) phát triển trong xương và những khối phát triển màu đỏ hoặc tía trên da bao gồm các đám rối của các mạch máu bất thường (u mạch máu).

Đột biến soma trong gen IDH1 gây ra hội chứng Maffucci, chúng phát sinh trong quá trình sống của một người và không di truyền. Một đột biến soma ban đầu xảy ra trong một tế bào. Khi tế bào đó tiếp tục phát triển và phân chia, các tế bào có nguồn gốc từ nó cũng mang đột biến tương tự. Trong hội chứng Maffucci, đột biến dường như xảy ra trong một tế bào thuộc giai đoạn phát triển ban đầu trước khi sinh, các tế bào phát sinh từ tế bào bất thường đó có đột biến, trong khi các tế bào khác thì không. Hiện tượng này gọi là thể khảm.

Đột biến gen IDH1 hiện diện trong một số tế bào u mạch máu và u mạch máu trên những người mắc hội chứng Maffucci, cũng như trong tủy xương hoặc máu của một số người bệnh. Những đột biến này ngăn cản isocitrate dehydrogenase 1 chuyển isocitrate thành 2-ketoglutarate. Thay vào đó, enzyme bị thay đổi đảm nhận một chức năng mới, nó sản xuất hợp chất D-2-hydroxyglutarate. Bởi vì những thay đổi di truyền dẫn đến một enzyme có chức năng mới, chúng được phân loại là đột biến "tăng chức năng". Mối quan hệ giữa các đột biến và triệu chứng của bệnh vẫn chưa rõ ràng.

Các đột biến gen IDH1 cũng gây ra bệnh Ollier, một bệnh lý tương tự như hội chứng Maffucci nhưng không có các bất thường về mạch máu.

Như trong hội chứng Maffucci, đột biến gen IDH1 gây ra bệnh Ollier là đột biến soma tăng chức năng, chúng xuất hiện sớm trong quá trình phát triển dẫn đến thể khảm. Đột biến gen IDH1 được tìm thấy trong các tế bào enchondroma trên phần lớn những người mắc bệnh Ollier, nhưng quan hệ giữa đột biến và biểu hiện bệnh vẫn chưa rõ ràng.

Các đột biến gen IDH1 đã được xác định trong một số trường hợp ung thư máu được gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính bình thường về mặt di truyền học (Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia - CN-AML). Trong khi các bất thường nhiễm sắc thể lớn có thể liên quan đến bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, khoảng một nửa số trường hợp không có những bất thường này nên được phân loại là CN-AML. Đột biến gen IDH1 xuất hiện trong khoảng 16% những người bị CN-AML.

Các đột biến gen IDH1 liên quan đến CN-AML là đột biến soma, nên chúng hiện diện trong tế bào ung thư. Chúng thay thế axit amin arginine tại vị trí 132 bằng một axit amin khác trong enzyme isocitrate dehydrogenase 1. Tương tự như hội chứng Maffucci và bệnh Ollier, đột biến IDH1 được tìm thấy trong CN-AML là đột biến tăng chức năng, nên chúng làm tăng sản xuất D-2-hydroxyglutarate. Nghiên cứu cho thấy gia tăng D-2-hydroxyglutarate có thể cản trở quá trình xác định loại tế bào mà một tế bào chưa trưởng thành cuối cùng sẽ trở thành. Thay vì trở thành các tế bào trưởng thành bình thường, các tế bào máu chưa trưởng thành mang đột biến gen IDH1 soma phân chia không kiểm soát dẫn đến CN-AML. Người ta chưa rõ tại sao đột biến gen IDH1 soma có thể dẫn đến bệnh.

Đột biến soma trong gen IDH1 có liên quan đến một số dạng ung thư khác bao gồm khối u não gọi là u thần kinh đệm (glioma) và khối u xương tên là u chondrosarcoma. Tương tự như những thay đổi di truyền gây ra CN-AML, đột biến IDH1 trong những trường hợp này là đột biến tăng chức năng. Chúng thay đổi chức năng của isocitrate dehydrogenase 1 để nó tạo ra D-2-hydroxyglutarate bất thường. Giống như trong CN-AML, D-2-hydroxyglutarate có khả năng ngăn chặn sự trưởng thành của tế bào, dẫn đến các tế bào chưa trưởng thành được sản xuất quá mức rồi hình thành khối u. Người ta chưa rõ tại sao đột biến gen IDH1 chỉ hiện diện trong một số loại ung thư.