Gen IDH2

Ít nhất hai đột biến gen IDH2 gây ra bệnh axit niệu 2-hydroxyglutaric loại II (2-hydroxyglutaric aciduria). Bệnh khởi phát khi còn nhỏ và người bệnh có biểu hiện tổn thương não tiến triển.

Đột biến gen IDH2 hiện diện trong tất cả tế bào của người bệnh. Những đột biến này làm enzyme isocitrate dehydrogenase 2 không thể chuyển hóa isocitrate thành 2-ketoglutarate. Thay vào đó, enzyme này sẽ sản xuất hợp chất D-2-hydroxyglutarate. Vì những đột biến này làm enzyme có chức năng mới, người ta phân loại chúng vào nhóm đột biến tăng chức năng.

Nồng độ D-2-hydroxyglutarate tích tụ bất thường trong cơ thể người bệnh gây tổn thương tế bào và dẫn đến cái chết tế bào (apoptosis). Tế bào não chịu tổn thương nghiêm trọng, vì vậy, triệu chứng của người bệnh chủ yếu liên quan đến não. Tuy nhiên, một số người bệnh có biểu hiện bệnh cơ tim. Người ta chưa rõ nồng độ D-2-hydroxyglutarate dẫn đến bệnh cơ tim như thế nào.

Đột biến gen IDH2 có thể gây ra hội chứng Maffucci. Hội chứng này ảnh hưởng đến xương và da. Người bệnh xuất hiện nhiều khối u nội sụn lành tính (không phải ung thư) trong xương và khối u màu đỏ hoặc tím trên da (u máu).

Các đột biến gen IDH2 liên quan đến hội chứng Maffucci là đột biến soma, nghĩa là chúng chỉ hiện diện trong một tế bào duy nhất và không di truyền. Trong hội chứng Maffuci, đột biến gen IDH2 phát sinh ngẫu nhiên tại một tế bào trong giai đoạn phát triển phôi thai trước sinh. Khi tế bào bất thường này tiếp tục phân chia, tế bào con của chúng sẽ nhận đột biến còn những tế bào khác không bị ảnh hưởng. Vì vậy, người bệnh mang cả hai loại tế bào đột biến di truyền và tế bào bình thường (bệnh khảm).

Đột biến gen IDH2 hiện diện trong một số tế bào u sụn, chúng thuộc loại đột biến tăng chức năng vì làm enzyme isocitrate dehydrogenase 2 sản xuất hợp chất D-2-hydroxyglutarate. Người ta đang tìm hiểu cơ thể cụ thể gây ra hội chứng Maffucci.

Đột biến gen IDH2 gây ra khoảng 20% trường hợp bệnh bạch cầu myeloid cấp tính bình thường về mặt di truyền tế bào (cytogenetically normal acute myeloid leukemia—CN-AML). Tủy xương người bệnh tạo ra số lượng lớn nguyên bào tủy, chúng phát triển thành tế bào ung thư thay vì tế bào bạch cầu như bình thường. Tế bào ung thư trong tủy xương nhiều quá mức sẽ ảnh hưởng đến quá trình sản xuất tế bào khác như bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu chức năng. Do đó, người bệnh thiếu cả ba loại tế bào máu, dẫn đến những triệu chứng thiếu máu khác nhau.

Các đột biến gen IDH2 liên quan đến bệnh CN-AML là dạng đột biến soma, chúng chỉ hiện diện trong tế bào ung thư và không di truyền. Đột biến gen IDH2 cũng thuộc dạng đột biến tăng chức năng, chúng làm thay đổi trình tự axit amin trong enzyme isocitrate dehydrogenase 2, dẫn đến enzyme này sản xuất ra D-2-hydroxyglutarate thay vì 2-ketoglutarate như thông thường.

Người ta nhận thấy D-2-hydroxyglutarate có thể ảnh hưởng đến quá trình biệt hóa và trưởng thành của tế bào. Tế bào máu chưa trưởng thành mang đột biến gen IDH2 có xu hướng phân chia không kiểm soát và hình thành tế bào ung thư. Do đó, chúng góp phần gây ra bệnh CN-AML.

Đột biến gen IDH2 cũng gây ra bệnh Ollier. Bệnh Ollier tương tự như hội chứng Maffucci được mô tả phía trên, tuy nhiên, người bệnh không xuất hiện mạch máu bất thường.

Giống như hội chứng Maffucci, đột biến gen IDH2 gây ra bệnh Ollier cũng là đột biến soma. Đột biến gen IDH2 phát sinh ngẫu nhiên tại một tế bào trong giai đoạn phát triển phôi thai trước khi sinh. Vì vậy, người bệnh mang cả hai loại tế bào đột biến di truyền và tế bào bình thường (bệnh khảm). Người ta vẫn đang tìm hiểu đột biến gen IDH2 dẫn đến những dấu hiệu và triệu chứng của bệnh Ollier như thế nào.

Người ta đã xác định đột biến gen IDH2 có liên quan đến nhiều bệnh ung thư như xơ tủy nguyên phát và u thần kinh đệm. Đột biến gen IDH2 gây ra u thần kinh đệm thuộc dạng đột biến tăng chức năng, chúng làm enzyme tăng sản xuất D-2-hydroxyglutarate tương tự như bệnh CN-AML. D-2-hydroxyglutarate ngăn chặn tế bào biệt hóa, dẫn đến số lượng tế bào chưa trưởng thành tăng và tiến triển thành khối u.