Axit niệu 2-hydroxyglutaric loại II

Axit niệu 2-hydroxyglutaric niệu rất hiếm gặp. Hiện nay, chưa đến 150 trường hơp mắc bệnh axit niệu D-2-hydroxyglutaric và axit niệu L-2-hydroxyglutaric được ghi nhận trên toàn thế giới. Đối với dạng kết hợp axit niệu D,L-2-hydroxyglutaric, số lượng bệnh nhân chỉ khoảng vài chục người.

Nhiều đột biến gen khác nhau gây ra bệnh axit niệu 2-hydroxyglutaric, cụ thể:

• Đột biến gen D2HGDH gây ra axit niệu D-2-hydroxyglutaric loại I
• Đột biến gen IDH2 gây ra axit niệu D-2-hydroxyglutaric loại II
• Đột biến gen L2HGDH gây ra axit niệu L-2-hydroxyglutaric
• Đột biến gen SLC25A1 gây ra dạng kết hợp axit niệu D,L-2-hydroxyglutaric

Gen D2HGDH và L2HGDH lần lượt cung cấp hướng dẫn tạo ra các enzyme trong ti thể —trung tâm sản xuất năng lượng của tế bào. Những enzyme này chuyển hóa hai hợp hai chất tương ứng gồm D-2-hydroxyglutarate và L-2-hydroxyglutarate nhằm góp phần tạo ra năng lượng cho hoạt động của tế bào.

Đột biến gen làm giảm sản xuất enzyme chức năng, do đó, hai chất D-2-hydroxyglutarate hoặc L-2-hydroxyglutarate không được chuyển hóa và tích tụ trong tế bào. Nồng độ các chất này quá cao có thể khiến tế bào bị tổn thương và gây ra cái chết tế bào (apoptosis). Tế bào não chịu tổn thương nghiêm trong dẫn đến dấu hiệu và triệu chứng của axit niệu D-2-hydroxyglutaric loại I và axit niệu L-2-hydroxyglutaric.

Gen IDH2 cung cấp hướng dẫn để tạo ra enzyme isocitrate dehydrogenase 2 trong ti thể. Enzyme này tham gia vào quá trình chuyển hóa isocitrate thành 2-ketoglutarate. Quá trình chuyển hóa này cũng đồng thời tạo ra phân tử NADPH cần thiết cho nhiều hoạt động quan trọng của tế bào.

Đột biến gen IDH2 làm thay đổi chức năng của enzyme nên enzyme tạo ra hợp chất D-2-hydroxyglutarate thay vì chuyển hóa isocitrate. Hợp chất này tồn tại quá nhiều trong cơ thể sẽ làm tổn thương tế bào não rồi dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của axit niệu D-2-hydroxyglutaric loại II. Hiện nay, người ta đang tìm hiểu tại một số bệnh nhân, đột biến gen IDH2 gây ra bệnh cơ tim như thế nào.

Gen SLC25A1 cung cấp hướng dẫn tạo ra protein có chức năng vận chuyển một số phân tử vào và ra khỏi ti thể, ví dụ như citrate. Đột biến gen SLC25A1 khiến protein giảm chức năng, do đó quá trình vận chuyển bị ảnh hưởng. Quá trình vận chuyện bị gián đoạn tạo điều kiện cho hai hợp chất D-2-hydroxyglutarate và L-2-hydroxyglutarate tích tụ đến mức làm tổn thương tế bào não. Nồng độ phân tử citrate mất cân bằng cũng góp phần gây ra dấu hiệu và triệu chứng của dạng kết hợp axit niệu D,L-2-hydroxyglutaric.

Ảnh: Cấu trúc của ti thể
Nguồn: Designua/Shutterstock.com

Axit niệu 2-hydroxyglutaric được chẩn đoán thông qua biểu hiện lâm sàng kết hợp với xét nghiệm chuyện biệt. Người bệnh có nồng độ axit niệu L-2-hydroxyglutaric trong nước tiểu, huyết tương và dịch não tủy cao hơn thông thường. Ngoài ra, nồng độ lysine trong nước tiểu cũng thường tăng cao.

Tuy nhiên, nồng độ axit hữu cơ trong nước tiểu tăng không giúp bác sĩ xác định được người bệnh bị axit niệu L-2-hydroxyglutaric hay axit niệu D-2-hydroxyglutaric. Vì vậy, bệnh nhân cần thực hiện thêm các xét nghiệm chuyên sâu nhằm chẩn đoán chính xác dạng bệnh.

Một số xét nghiệm chẩn đoán bao gồm:

• Chụp cộng hưởng từ MRI
• Chụp cắt lớp vi tính(CT)
• Xét nghiệm sinh hóa
• Xét nghiệm di truyền tìm đột biến gen L2HGDH

Ngoài ra, axit niệu 2-hydroxyglutaric có thể được chẩn đoán trước sinh thông qua đo nồng độ axit L-2-hydroxyglutaric trong nước ối.

Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn axit niệu 2-hydroxyglutaric. Các liệu pháp chủ yếu nhằm kiểm soát triệu chứng động kinh và cải thiện chất lượng đời sống bệnh nhân.

Axit niệu D-2-hydroxyglutaric loại I, axit niệu L-2-hydroxyglutaric và dạng kết hợp axit niệu D,L-2-hydroxyglutaric di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, bệnh chỉ biểu hiện khi có cả hai bản sao của gen đột biến trong mỗi tế bào. Bệnh nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường sẽ có bố và mẹ mang một bản sao của gen đột biến, nhưng họ ít khi biểu hiện triệu chứng bệnh.

Axit niệu D-2-hydroxyglutaric loại II di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, một bản sao của gen trong mỗi tế bào đủ để gây ra bệnh. Người bệnh thường được di truyền từ cha hoặc mẹ mắc bệnh. Một số ít trường hợp là do đột biến mới (denovo) xuất hiện trong quá trình hình thành tế bào sinh sản (trứng, tinh trùng) hoặc quá trình phát triển phôi sớm.

Bệnh axit niệu 2-hydroxyglutaric di truyền lặn do đột biến nhiều gen, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con.

• 2-HGA