Gen MLH1
Gen MLH1 nằm trên nhiễm sắc thể số 3, cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein nắm vai trò thiết yếu trong công đoạn sửa chữa ADN. Protein này khắc phục các lỗi được tạo ra khi ADN được sao chép để chuẩn bị cho quá trình phân chia tế bào.
Chức năng chính
Protein MLH1 kết hợp với protein PMS2 (được tạo ra từ gen PMS2) để tạo thành một phức hợp hai protein gọi là dimer. Dimer điều phối các protein khác nhằm sửa chữa những lỗi phát sinh trong quá trình sao chép ADN. Công đoạn sửa chữa bao gồm loại bỏ phần ADN lỗi rồi thay thế bằng một chuỗi ADN mới. Gen MLH1 là một trong số các gen sửa chữa ghép sai (mismatch repair). Protein MLH1 cũng có thể hình thành chất dimer với protein MLH3 hoặc PMS1 (mỗi loại được tạo ra từ các gen khác nhau), nhưng chức năng của các dimer này vẫn chưa rõ ràng.
Đột biến gây bệnh
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai
Khoảng 10 đột biến gen MLH1 liên quan đến hội chứng thiếu sửa lỗi ghép sai (constitutional mismatch repair deficiency syndrome). Người bệnh có nguy cơ phát triển ung thư ruột kết (ruột già) và trực tràng (gọi chung là ung thư đại trực tràng), não và máu (bệnh bạch cầu hoặc ung thư hạch). Những bệnh ung thư này thường xảy ra lần đầu tiên trong thời thơ ấu, phần lớn các bệnh ung thư trong hội chứng thiếu cơ chế sửa chữa ghép sai được chẩn đoán trên những người dưới 18 tuổi. Nhiều bệnh nhân cũng phát triển những thay đổi về màu da (sắc tố) tương tự như những trường hợp u xơ thần kinh loại 1.
Những người mắc hội chứng thiếu sửa lỗi ghép sai thừa hưởng hai đột biến gen MLH1, một từ bố và một từ mẹ, trong khi những người mắc hội chứng Lynch có một đột biến trong một bản sao của gen MSH6.
Đột biến gen MLH1 làm mất phần lớn hoặc hoàn toàn công đoạn sản xuất protein MLH1. Bởi vì thiếu protein MLH1, hoạt động sửa lỗi ghép sai bị gián đoạn và các lỗi sao chép ADN không được khắc phục, từ đó lỗi tích tụ khi các tế bào bất thường tiếp tục phân chia. Những lỗi này làm gián đoạn nhiều gen khác liên quan đến các quá trình quan trọng của tế bào, như kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào (tăng sinh). Nếu tế bào phát triển không kiểm soát, chúng có thể hình thành nên ung thư.
Người ta cho rằng các đặc điểm của bệnh u xơ thần kinh loại 1 trên những người mắc hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai bắt nguồn từ những thay đổi di truyền trên gen NF1, cụ thể hơn chính là các lỗi ghép sai cặp không được khắc phục. Những thay đổi này chỉ hiện diện trên một số tế bào nhất định (đột biến soma), trong khi đột biến gen NF1 có mặt trong tất cả các tế bào của cơ thể để gây ra bệnh u xơ thần kinh loại 1.
Xem thêm Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép saiHội chứng Lynch
Khoảng 40% trường hợp mắc hội chứng Lynch mang một đột biến gen có liên quan đến các đột biến gen MLH1. Hàng trăm đột biến gen MLH1 đã được tìm thấy trên những người mắc chứng này. Hội chứng Lynch làm tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư đặc biệt ung thư đại trực tràng. Người mắc hội chứng Lynch cũng có nguy cơ bị ung thư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng, dạ dày, ruột non, ống túi mật, đường tiết niệu trên và não. Đến 75 tuổi, nguy cơ phát triển một trong những bệnh ung thư này đến 80% đối với phụ nữ và 70% đối với nam giới mang đột biến gen MLH1.
Các đột biến MLH1 ngăn cản một bản sao của gen sản xuất protein MLH1 hoặc dẫn đến một phiên bản protein bất thường và không có chức năng. Suy giảm protein MLH1 chức năng dẫn đến gia tăng các lỗi ADN không được sửa chữa trong quá trình phân chia tế bào. Các sai sót tích tụ khi các tế bào tiếp tục phân chia, có thể khiến các tế bào hoạt động không bình thường, từ đó làm tăng nguy cơ hình thành khối u trong ruột kết hoặc một bộ phận khác của cơ thể.
Bởi vì có một số protein MLH1 chức năng được tạo ra từ bản sao bình thường của gen, hoạt động sửa lỗi trong hội chứng Lynch bị giảm nhưng không mất hoàn toàn như trong hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai. Khác biệt về mức độ sửa chữa ADN có thể giải thích tại sao ung thư trong hội chứng Lynch thường phát triển tại tuổi trưởng thành trong khi những bệnh trong hội chứng thiếu sửa chữa ghép sai lại hay xuất hiện trên trẻ em.
Vài biến đổi trong gen MLH1 gây ra một biến thể của hội chứng Lynch được gọi là hội chứng Muir-Torre. Ngoài ung thư đại trực tràng, người bệnh có nguy cơ phát triển một số khối u da không phổ biến. Những khối u da hiếm gặp này bao gồm u tuyến bã nhờn và ung thư biểu mô tuyến, chúng xuất hiện trong các tuyến sản xuất chất nhờn gọi là bã nhờn (tuyến bã nhờn). Nhiều khối u phát triển nhanh gọi là u sừng cũng có thể xuất hiện trên những vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.
Xem thêm Hội chứng LynchUng thư buồng trứng
Những thay đổi di truyền trong gen MLH1 làm tăng nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng, cũng như các loại ung thư khác như một phần của hội chứng Lynch. Phụ nữ mắc hội chứng Lynch có 8–10% nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng so với mức trung bình 1,6% của cộng đồng.
Xem thêm Ung thư buồng trứngCác tên gọi khác
- hMLH1
- MLH1_HUMAN
- mutL (E. coli) homolog 1 (colon cancer, nonpolyposis type 2)
- mutL homolog 1, colon cancer, nonpolyposis type 2 (E. coli)
- MutL protein homolog 1
Tài liệu tham khảo
- Genetic Testing Information. MLH1 mutL homolog 1 [Homo sapiens (human)]. Retrieved January 17, 2024 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4292/
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. DNA MISMATCH REPAIR PROTEIN MLH1; MLH1. Retrieved January 17, 2024 from https://omim.org/entry/120436
- National Library of Medicine. MLH1 gene. Retrieved January 17, 2024 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/mlh1/