Gen PMS2
Gen PMS2 nằm trên nhiễm sắc thể số 7, cung cấp hướng dẫn để tạo ra một protein đóng vai trò thiết yếu trong công đoạn sửa chữa ADN. Protein này giúp sửa chữa các lỗi được tạo ra khi ADN được sao chép để chuẩn bị cho quá trình phân chia tế bào.
Chức năng chính
Protein PMS2 kết hợp với protein MLH1 (được tạo ra từ gen MLH1) tạo thành một phức hợp hai protein gọi là dimer có chức năng điều phối hoạt động của các protein khác để sửa chữa các lỗi phát sinh trong quá trình sao chép ADN. Quá trình sửa chữa được thực hiện bằng cách loại bỏ đoạn ADN có lỗi và thay thế bằng một chuỗi ADN đã được khắc phục. Gen PMS2 là một thành viên của tập hợp các gen được gọi là gen sửa chữa ghép sai (mismatch repair).
Đột biến gây bệnh
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai
Hơn 55 đột biến gen PMS2 liên quan đến hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai (constitutional mismatch repair deficiency syndrome). Đột biến gen PMS2 là nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh. Người bệnh có nguy cơ phát triển ung thư ruột kết (ruột già) và trực tràng (gọi chung là ung thư đại trực tràng), não và máu (bệnh bạch cầu hoặc ung thư hạch). Những bệnh ung thư này thường xảy ra lần đầu tiên trong thời thơ ấu, phần lớn các bệnh ung thư trong hội chứng thiếu cơ chế sửa chữa ghép sai được chẩn đoán trên những người dưới 18 tuổi. Nhiều bệnh nhân cũng phát triển những thay đổi về màu da (sắc tố) tương tự như những trường hợp u xơ thần kinh loại 1.
Người mắc hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai thừa hưởng hai đột biến gen MSH6, một từ bố và một từ mẹ, trong khi những người mắc hội chứng Lynch mang một đột biến trong một bản sao của gen PMS2.
Đột biến gen PMS2 làm mất phần lớn hoặc hoàn toàn công đoạn sản xuất protein PMS2. Bởi vì thiếu protein MSH6, hoạt động sửa lỗi ghép sai bị gián đoạn và các lỗi sao chép ADN không được khắc phục, từ đó lỗi tích tụ khi các tế bào bất thường tiếp tục phân chia. Những lỗi này làm gián đoạn nhiều gen khác liên quan đến các quá trình quan trọng của tế bào, như kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào (tăng sinh). Nếu tế bào phát triển không kiểm soát, chúng có thể hình thành nên ung thư trên trẻ em.
Người ta cho rằng các đặc điểm của bệnh u xơ thần kinh loại 1 trên những người mắc hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai bắt nguồn từ những thay đổi di truyền trên gen NF1, cụ thể hơn chính là các lỗi ghép sai cặp không được khắc phục. Những thay đổi này chỉ hiện diện trên một số tế bào nhất định (đột biến soma), trong khi đột biến gen NF1 có mặt trong tất cả các tế bào của cơ thể để gây ra bệnh u xơ thần kinh loại 1.
Xem thêm Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép saiHội chứng Lynch
Các đột biến gen PMS2 được báo cáo trong khoảng 6% các gia đình mắc hội chứng Lynch có đột biến gen. Hội chứng Lynch làm tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư, đặc biệt ung thư đại trực tràng. Người mắc hội chứng Lynch cũng có nguy cơ mắc ung thư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng, dạ dày, ruột non, ống túi mật, đường tiết niệu trên và não. Đến 75 tuổi, nguy cơ phát triển một trong những bệnh ung thư này lên đến 30% đối với phụ nữ và 25% đối với nam giới mang đột biến gen PMS2. Những đột biến này dẫn đến một dạng hội chứng Lynch với nguy cơ phát triển ung thư thấp hơn so với các nguyên nhân khác. Ngoài ra, người mang đột biến gen PMS2 có xu hướng phát triển ung thư muộn hơn so với người mắc hội chứng Lynch. Nguyên nhân nguy cơ ung thư thấp hơn vẫn chưa rõ ràng.
Đột biến gen PMS2 dẫn đến một phiên bản protein PMS2 ngắn bất thường và không có chức năng hoặc một phiên bản hoạt động kém, hoặc không có protein được tạo ra từ một bản sao của gen. Suy giảm protein PMS2 chức năng dẫn đến gia tăng các lỗi ADN không được sửa chữa trong quá trình phân chia tế bào. Các sai sót tích tụ khi tế bào tiếp tục phân chia cho đến lúc tế bào hoạt động không bình thường, từ đó người bệnh tăng nguy cơ hình thành khối u trong ruột kết hoặc một bộ phận khác của cơ thể.
Bởi vì có một số protein PMS2 chức năng được tạo ra từ bản sao bình thường của gen, hoạt động sửa lỗi trong hội chứng Lynch giảm nhưng không mất hoàn toàn như trong hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai cặp. Khác biệt về mức độ sửa chữa ADN có thể giải thích tại sao ung thư trong hội chứng Lynch thường phát triển tại tuổi trưởng thành trong khi những bệnh trong hội chứng thiếu sửa chữa cơ chế ghép sai thường ảnh hưởng trẻ em.
Xem thêm Hội chứng LynchAlopecia areata
Ung thư buồng trứng
Các tên gọi khác
- PMS2 postmeiotic segregation increased 2 (S. cerevisiae)
- PMS2_HUMAN
- postmeiotic segregation increased (S. cerevisiae) 2
Tài liệu tham khảo
- Genetic Testing Information. PMS2 PMS1 homolog 2, mismatch repair system component [Homo sapiens (human)]. Retrieved January 17, 2024 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5395/
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. PMS1 HOMOLOG 2, MISMATCH REPAIR SYSTEM COMPONENT; PMS2. Retrieved January 17, 2024 from https://omim.org/entry/600259
- National Library of Medicine. PMS2 gene. Retrieved January 17, 2024 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/pms2/