Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai (constitutional mismatch repair deficiency syndrome) khiến người bệnh tăng nguy cơ mắc một hoặc nhiều loại ung thư, đặc biệt trẻ em và thanh thiếu niên. Các bệnh ung thư phổ biến nhất đối với người có hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai bao gồm ung thư đại trực tràng, ung thư não, bệnh bạch cầu (bệnh máu trắng) và ung thư hạch (u lympho).
Biểu hiện lâm sàng
Phần lớn người có hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai đều khởi phát ung thư trước 18 tuổi. Một số loại ung thư như ung thư não , bệnh máu trắng và ung thư hạch bạch huyết có xu hướng phát triển sớm hơn so với ung thư đại trực tràng. Người ta ước tính khoảng 20–40% bệnh nhân có nguy cơ hình thành hai loại bệnh ung thư.
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai có triệu chứng tương tự như bệnh u xơ thần kinh loại 1. Người bệnh có các biểu hiện bao gồm:
- Thay đổi sắc tố da: xuất hiện đốm café-au-lait sẫm màu hơn da bình thường (tăng sắc tố) hoặc mảng da có màu sáng bất thường (giảm sắc tố).
- Nốt Lisch: là những khối u lành tính thường nằm tại mống mắt và không cản trở tầm nhìn.
Theo thời gian, cơ thể người bệnh phát triển khối u tại nhiều cơ quan và gây ra các bệnh ung thư:
- Ung thư đại tràng: hình thành u lành tính (không gây ung thư) hoặc ác tính (gây ra ung thư) tại ruột già và trực tràng.
- Ung thư não: liên quan đến tế nào thần kinh đệm, từ đó dẫn đến xuất hiện u thần kinh đệm hoặc u nguyên bào thần kinh đệm.
- Ung thư máu: phổ biến nhất là u lympho không Hodgkin do các bất thường xảy ra trong tế bào bạch cầu .
Ngoài ra, người bệnh có thể mắc nhiều loại ung thư tại các cơ quan khác như ruột non , đường tiết niệu hoặc nội mạc tử cung.
Ảnh: Cấu trúc bên trong của não
Nguồn: Terese Winslow
Ảnh: Cấu trúc ruột già
Nguồn: U.S. National Library of Medicine
Ảnh: Tế bào thần kinh
Nguồn: Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development
Ảnh: Các loại bạch cầu
Nguồn: Designua/Shutterstock.com
Ảnh: Cấu trúc ruột non
Nguồn: U.S. National Library of Medicine
Ảnh: Hệ tiết niệu nam và nữ
Nguồn: U.S National Library of Medicine
Độ phổ biến
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai là bệnh hiếm gặp. Hiện nay, người ta mới ghi nhận khoảng hơn 200 trường hợp và chưa thống kê cụ thể tỉ lệ mắc bệnh.
Nguyên nhân
Đột biến nhiều gen gây ra hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai. Phần lớn trường hợp do đột biến gen PMS2. Các gen còn lại như MLH1, MSH2 và MSH6 ít phổ biến hơn. Bốn gen này cung cấp hướng dẫn tạo ra những protein có chức năng sửa sai. Khi ADN sao chép để chuẩn bị cho quá trình phân chia tế bào, các protein này phối hợp với nhau để sửa lỗi bắt cặp sai.
Nếu một trong bốn gen trên bị đột biến, số lượng protein giảm hoặc cơ thể hoàn toàn không có protein chức năng. Do đó, hoạt động sửa sai trong quá trình sao chép ADN bị gián đoạn hoặc hoạt động này vẫn diễn ra nhưng sửa không đúng. ADN tích lũy sai hỏng rồi tiếp tục phân chia sang các thế hệ tiếp theo, từ đó gây ra đột biến gen. Nếu bất thường xảy ra với những gen quan trọng liên quan đến cơ chế kiểm soát tế bào đột biến mất chức năng, tế bào sẽ tăng sinh quá mức rồi hình thành khối u ung thư.
Điều này cũng giải thích tại sao người thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai thường có biểu hiện lâm sàng của bệnh u xơ thần kinh loại 1. Bởi vì cơ thể mất khả năng sửa lỗi bắt cặp sai, nên gen NF1 bị đột biến tại một số tế bào (đột biến soma). Nếu đột biến gen NF1 hiện diện trong tất cả các tế bào của cơ thể, bệnh u xơ thần kinh loại 1 sẽ phát triển.
Chẩn đoán
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai được chẩn đoán dựa trên biểu hiện lâm sàng kết hợp với xét nghiệm chuyên biệt và tiền sử bệnh gia đình. Bên cạnh đó, người bệnh cần thường xuyên làm xét nghiệm tầm soát khối u nhằm phát hiện sớm và điều trị kịp thời trước khi bệnh tiến triển thành ung thư.
Sàng lọc khối u
Xét nghiệm sàng lọc khối u bao gồm:
- Chụp X-quang ngực
- Xét nghiệm công thức máu định kỳ
- Chụp cộng hưởng từ MRI kiểm tra não
- Khám sức khỏe toàn diện sáu tháng một lần
- Sàng lọc đường tiêu hóa (nội soi đại tràng, nội soi thực quản dạ dày tá tràng)
Sàng lọc trước sinh
Ngoài ra, hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai có thể được phát hiện trong thai kỳ thông qua những xét nghiệm tiền sản như:
- Xét nghiệm trước khi mang thai: hay còn gọi là xét nghiệm di truyền tiền cấy phôi (PGT). Xét nghiệm này được thực hiện cùng với thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). Bác sĩ sẽ kiểm tra đột biến phôi trước khi đặt vào tử cung.
- Xét nghiệm trong thai kỳ: giúp phát hiện các đột biến gen gây bệnh. bác sĩ có thể thu thập tế bào theo hai cách. Một là lấy mẫu nhung mao màng đệm (CVS) trong ba tháng đầu hoặc cách hai là chọc ối nếu thai nhi đã được trên ba tháng.
Điều trị
Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai. Các liệu pháp chủ yếu nhằm giảm nhẹ triệu chứng và ngăn bệnh tiến triển thành khối u. Phần lớn người bệnh được điều trị với thuốc aspirin.
Đối với bệnh nhân có triệu chứng loạn sản polyp đại tràng, tình trạng này sẽ chuyển biến ác tính gây ung thư. Do đó, người bệnh cần thực hiện phẫu thuật cắt bỏ một phần hoặc toàn bộ trực tràng qua ngả bụng và tầng sinh môn. Sau đó, trực tràng và hậu môn được nối lại để đường tiêu hóa hoạt động bình thường. Người bệnh cần theo dõi chặt chẽ hoạt động của trực tràng định kỳ 6–12 tháng sau phẫu thuật. Ngoài ra, cắt bỏ ruột non cũng là phương pháp điều trị phổ biến đối với những khối u có thể loại bỏ.
Hiện nay, người ta đang nghiên cứu vaccin peptide frameshift tổng hợp để điều trị cho bệnh nhân. Vaccine này tăng cường đáp ứng miễn dịch và có thể loại bỏ nhanh u tân sinh. U tân sinh là tế bào bất thường trong cơ thể, chúng có khả năng tăng sinh mất kiểm soát để phát triển thành ung thư.
Dạng di truyền
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, bệnh chỉ biểu hiện khi có cả hai bản sao của gen đột biến trong mỗi tế bào. Bệnh nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường sẽ có bố và mẹ mang một bản sao của gen đột biến.
Trường hợp người bệnh chỉ mang một bản sao của gen đột biến thường mắc hội chứng Lynch. Hội chứng này cũng làm tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư, nhất là ung thư đại trực tràng. Bên cạnh đó còn xuất hiện bệnh ung thư tại nhiều cơ quan khác trên cơ thể như dạ dày, ruột non, ống túi mật, đường tiết niệu trên, nội mạc tử cung, não và da. Tuy nhiên, điểm khác biệt giữa hai hội chứng này là người mắc hội chứng lynch thường phát triển ung thư trong độ tuổi trưởng thành. Ngoài ra, không phải tất cả những người mắc hội chứng Lynch đều phát triển khối u ung thư. Vì vậy, một số trẻ bị thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai có thể không có tiền sử ung thư trong gia đình.
Phòng ngừa
Hội chứng thiếu cơ chế sửa lỗi ghép sai di truyền lặn do đột biến nhiều gen, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Để chủ động phòng ngừa, cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm đảm bảo sinh con khỏe mạnh. Người thuộc nhóm nguy cơ mắc bệnh cần khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kỳ.
Các tên gọi khác
- BMMRD
- Turcot syndrome
- Biallelic mismatch repair deficiency syndrome
- Mismatch repair deficiency
- Mismatch repair cancer syndrome
References
- Genetic Testing Information. Mismatch repair cancer syndrome 1. Retrieved January 08, 2024 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C5399763/
- Genetic and Rare Diseases Information Center. Mismatch repair cancer syndrome 1. Retrieved January 08, 2024 from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/420/turcot-syndrome
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. MISMATCH REPAIR CANCER SYNDROME 1; MMRCS1. Retrieved January 08, 2024 from https://omim.org/entry/276300
- U.S National Library of Medicine. Constitutional mismatch repair deficiency syndrome. Retrieved January 08, 2024 from https://medlineplus.gov/genetics/condition/constitutional-mismatch-repair-deficiency-syndrome/
- Cleveland Clinic. Turcot Syndrome. Retrieved January 08, 2024 from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22315-turcot-syndrome
- Mayo Clinic. Lynch syndrome. Retrieved January 08, 2024 from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/lynch-syndrome/symptoms-causes/syc-20374714
- National Institute of Health. Turcot Syndrome. Retrieved January 08, 2024 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534782/
- Orphanet. Constitutional mismatch repair deficiency syndrome. Retrieved January 08, 2024 from https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=252202