Liệu pháp phage là gì? Ứng dụng trong điều trị nhiễm trùng

Liệu pháp phage là gì?

Liệu pháp phage (phage therapy) sử dụng bacteriophage (gọi tắt là phage) để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Bacteriophage (thể thực khuẩn) là những virus có kích thước siêu nhỏ chuyên tấn công và tiêu diệt vi khuẩn. Tên gọi “bacteriophage” có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp, trong đó “bacterio” có nghĩa là vi khuẩn và “phage” nghĩa là tiêu diệt.

Khác với kháng sinh, phage có khả năng nhắm mục tiêu cụ thể vào từng loại vi khuẩn gây bệnh, do đó liệu pháp này ít gây hại đến hệ vi sinh vật có lợi trong cơ thể. Đặc tính này làm liệu pháp phage trở thành công cụ tiềm năng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn.

Tính chất của Phage

Phage là thực thể sinh học phổ biến nhất trên Trái Đất với số lượng vượt xa vi khuẩn. Chúng hiện diện trong mọi môi trường sinh thái, từ đất, nước, không khí đến cơ thể sinh vật. Phage có chức năng rất quan trọng đối với cân bằng quần thể vi khuẩn trong tự nhiên. Phage không có cấu tạo tế bào. Kích thước của chúng từ 25-200nm, nhỏ hơn vi khuẩn hàng chục đến hàng trăm lần và chỉ có thể quan sát dưới kính hiển vi điện tử.

Cấu trúc cơ bản của một phage bao gồm:

• Vật liệu di truyền: có thể là ADN hoặc ARN chứa thông tin di truyền cần thiết cho quá trình nhân bản của phage
• Vỏ protein (capsid): lớp vỏ bảo vệ bên ngoài, đồng thời chứa các protein có khả năng nhận diện vi khuẩn mục tiêu để tấn công
• Cấu trúc đuôi (trên một số loại phage): giống như một ống tiêm siêu nhỏ để phage bám và xâm nhập vào tế bào vi khuẩn

Một tính chất nổi bật của phage là khả năng nhận diện vi khuẩn đặc hiệu. Khác với thuốc kháng sinh có thể tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn khác nhau, mỗi loại phage thường nhận diện và tấn công một hoặc một vài chủng vi khuẩn cụ thể. Phage có khả năng chọn lọc mục tiêu nhờ vào liên kết đặc hiệu giữa các protein trên vỏ capsid của phage và thụ thể đặc trưng trên bề mặt tế bào vi khuẩn. Nếu không tương thích, phage không thể bám và xâm nhập vào vi khuẩn. Phạm vi đặc hiệu của phage rất đa dạng, một số loại phage tấn công một chủng vi khuẩn duy nhất, mặt khác, nhiều loại phage có thể tiêu diệt đồng thời các chủng vi khuẩn khác nhau.

Lịch sử phát triển liệu pháp phage

Ý tưởng sử dụng phage trong điều trị bệnh đã xuất hiện từ rất sớm, trước cả khi penicillin—loại kháng sinh đầu tiên được phát hiện. Năm 1919, nhà khoa học Félix d’Hérelle đã ghi nhận trường hợp đầu tiên sử dụng phage để điều trị thành công bệnh lị trên trẻ em. Ông là người đặt ra thuật ngữ “bacteriophage” đồng thời cũng là cha đẻ của liệu pháp phage.

Trong suốt những năm đầu thế kỷ 20, d’Hérelle đã nỗ lực phát triển và ứng dụng liệu pháp phage trong điều trị nhiều bệnh như dịch tả và dịch hạch. Các trung tâm nghiên cứu và sản xuất phage cũng được thành lập tại châu Âu và Ấn Độ. Tuy nhiên, do những hạn chế về kĩ thuật tinh chế, bảo quản cũng như hiểu biết về cơ chế hoạt động của phage còn hạn hẹp, hiệu quả điều trị của liệu pháp phage thời kì này chưa ổn định và không được kiểm soát chặt chẽ.

Giữa thế kỉ 20, kháng sinh ra đời đã làm giảm mối quan tâm của mọi người đến liệu pháp phage. Kháng sinh có phổ tác dụng rộng, dễ sản xuất và bảo quản. Do đó, kháng sinh trở thành lựa chọn hàng đầu khi điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Hiện nay, liệu pháp phage đang được quan tâm trở lại do các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh ngày càng gia tăng. Cùng với đó, những kĩ thuật giải trình tự gen mới và kính hiển vi điện tử hiện đại có thể hỗ trợ nghiên cứu cơ chế hoạt động, tính đặc hiệu của phage tốt hơn.

Cơ chế hoạt động của liệu pháp phage

Trước khi tiến hành điều trị, người bệnh cần thực hiện chẩn đoán vi sinh để xác định chính xác chủng vi khuẩn gây bệnh và độ nhạy cảm với phage. Sau đó, phage được đưa vào cơ thể qua các con đường khác nhau gồm đường tiêu hóa, tại chỗ, khí dung hoặc tiêm truyền toàn thân.

Khi xâm nhập vào cơ thể, phage khởi động chu trình tan thông qua tương tác đặc hiệu với thụ thể trên bề mặt vi khuẩn. Đầu tiên, protein trên vỏ capsid của phage nhận diện và liên kết với thụ thể đặc trưng trên màng tế bào vi khuẩn. Sau khi gắn kết, phage chuyển vật liệu di truyền của mình vào tế bào chủ thông qua cấu trúc đuôi đặc biệt hoặc cơ chế vận chuyển màng. Vật liệu di truyền của phage sẽ chèn vào ADN của vi khuẩn, buộc vi khuẩn sử dụng năng lượng và nguyên liệu để tổng hợp các thành phần của phage. Các thành phần này tạo thành phage mới ngay bên trong tế bào vi khuẩn.

Cuối cùng, phage sản sinh ra enzyme lysin có khả năng phá vỡ thành tế bào vi khuẩn từ bên trong, do đó vi khuẩn bị vỡ ra. Các phage trong tế bào vi khuẩn thoát ra ngoài, chúng tiếp tục tìm kiếm và lây nhiễm sang các vi khuẩn khác để tạo thành chu trình lây nhiễm và tiêu diệt liên tục.

Ứng dụng liệu pháp phage

Điều trị các bệnh nhiễm trùng

Liệu pháp phage tiêu diệt vi khuẩn chọn lọc, do đó chúng là giải pháp đầy triển vọng trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc gây ra. Ngoài ra, liệu pháp phage có khả năng tự nhân lên ngay tại ổ nhiễm trùng, qua đó tăng cường mật độ phage và nâng cao hiệu quả điều trị.

Hiện nay, liệu pháp phage đang được nghiên cứu để ứng dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng đa kháng, bao gồm những trường hợp không thể điều trị bằng kháng sinh. Liệu pháp này đã chứng minh hiệu quả trong một số trường hợp. Ví dụ, liệu pháp phage đã được ghi nhận có thể chữa khỏi nhiễm trùng Acinetobacter baumannii kháng đa thuốc hoặc nhiễm trùng Mycobacterium abscessus lan rộng.

Ngoài ra, liệu pháp phage còn cho thấy tiềm năng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng mạn tính. Thay vì tập trung tiêu diệt hoàn toàn vi khuẩn, liệu pháp phage được sử dụng nhằm kiểm soát số lượng vi khuẩn nằm trong mức cho phép, do đó bệnh nhân có thể duy trì cuộc sống bình thường và không cần phụ thuộc vào sử dụng kháng sinh dài hạn.

Mặt khác, kết hợp liệu pháp phage với kháng sinh có thể tiêu diệt vi khuẩn tốt hơn, đồng thời giảm nguy cơ xuất hiện tình trạng kháng thuốc. Ứng dụng này mở ra hướng đi mới trong tối ưu hóa phác đồ điều trị, chủ yếu trong các trường hợp nhiễm trùng phức tạp.

Liệu pháp phage có thể được sử dụng để khử khuẩn, loại bỏ các mầm bệnh như vi khuẩn Staphylococcus aureus trên những người mang mầm bệnh nhưng không có triệu chứng. Loại bỏ S. aureus trên những người không có triệu chứng—chủ yếu là nhân viên y tế—rất quan trọng nhằm ngăn ngừa lây nhiễm cho bệnh nhân, nhất là những người có hệ miễn dịch suy yếu.

Nông nghiệp và công nghiệp

Ngoài lĩnh vực y học, liệu pháp phage còn được ứng dụng trong nông nghiệp để bảo vệ cây trồng khỏi các mầm bệnh do vi khuẩn gây ra. Ví dụ, phage được sử dụng nhằm kiểm soát vi khuẩn Xanthomonas pestris và Pseudomonas syringae gây bệnh trên cây cà chua và ớt.

Ngoài ra, một số hỗn hợp phage dùng để chống lại vi khuẩn Listeria đã được các cơ quan uy tín như FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ), EPA (Cơ quan Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ) và EFSA (Cơ quan An toàn Thực phẩm Châu Âu) chấp thuận sử dụng trong đảm bảo vệ sinh an toàn thực phẩm. Ứng dụng này có thể làm ngành công nghiệp thực phẩm giảm phụ thuộc vào các chất bảo quản hóa học.

Hạn chế của liệu pháp phage

Liệu pháp phage có nhiều tiềm năng to lớn, tuy nhiên ứng dụng liệu pháp trong thực tiễn gặp rất nhiều khó khăn. Một trong những vấn đề lớn nhất là các quy định và quy trình quản lí hiện tại. Các quy định hiện nay thích hợp cho các loại thuốc hóa học nhưng không phù hợp với phage—vốn là những sinh vật sống. Sản xuất phage theo tiêu chuẩn Thực hành sản xuất tốt (GMP) yêu cầu điều kiện cơ sở vật chất cao, do đó mục tiêu sản xuất hàng loạt và đa dạng hóa phage thường gặp nhiều khó khăn.

Ngoài ra, tính đặc hiệu cao của phage cũng là điểm hạn chế khi tiến hành thử nghiệm lâm sàng. Chọn lựa phage phù hợp cần xác định chính xác chủng vi khuẩn gây bệnh. Quá trình này tốn nhiều thời gian và công sức.

Mặt khác, ứng dụng liệu pháp phage còn gặp phải những hạn chế về mặt sinh học. Phage có thể bị các yếu tố môi trường ảnh hưởng, do đó làm giảm tính ổn định và hiệu quả trong một số trường hợp. Trong một số trường hợp, hệ miễn dịch của cơ thể có thể nhận diện phage là những tác nhân là và loại bỏ chúng, qua đó làm giảm hiệu quả điều trị.

Lời kết

Liệu pháp phage với khả năng chống lại vi khuẩn kháng thuốc đã mở ra tiềm năng mới trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi sinh vật kháng thuốc gây ra. Tuy nhiên, ứng dụng liệu pháp này trong thực tiễn vẫn còn nhiều thách thức do các rào cản liên quan đến quy định, sản xuất, thử nghiệm lâm sàng và hạn chế về sinh học. Hiện nay, liệu pháp phage đang được nghiên cứu và phát triển thêm để góp phần giải quyết vấn đề kháng kháng sinh và cải thiện sức khỏe cộng đồng.