Cholesterol, bệnh tim mạch và các loại thuốc điều trị

Giới thiệu

Cholesterol cao đang trở thành một trong những yếu tố nguy cơ hàng đầu gây bệnh tim mạch trên toàn cầu. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh tim mạch là nguyên nhân gây tử vong cao nhất thế giới, nó cướp đi sinh mạng của khoảng 17,9 triệu người mỗi năm. Đáng chú ý, nhiều người có mức cholesterol cao trong thời gian dài nhưng không có triệu chứng rõ ràng cho đến khi biểu hiện cơn đau tim hoặc đột quị, những biến chứng có thể đe dọa tính mạng. Thực tế này đặt ra nhu cầu cấp thiết cần hiểu rõ bản chất cholesterol và cơ chế gây bệnh, từ đó tạo ra các loại thuốc và phương pháp điều trị nhằm giảm lượng cholesterol trong máu.

Tổng quan về cholesterol

Nguồn gốc cholesterol

Trái với quan niệm phổ biến rằng cholesterol đến từ chế độ ăn, Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (American Heart Association) cho biết gan và các cơ quan khác trong cơ thể sản xuất khoảng 75% lượng cholesterol trong máu. Trong đó, gan là cơ quan sản xuất cholestrol chủ yếu bằng cách tổng hợp cholesterol từ đường và protein thông qua chuỗi phản ứng sinh hóa phức tạp. Chỉ 25% còn lại đến từ thực phẩm hàng ngày như thịt, gia cầm và các sản phẩm từ sữa.

Vai trò sinh học

Cholesterol nắm vai trò trọng yếu trong nhiều chức năng sinh học:

• Thành phần cấu tạo chủ yếu của màng tế bào, duy trì độ ổn định và tính thấm của màng
• Cấu tạo sợi thần kinh và hỗ trợ dẫn truyền thần kinh
• Tham gia tổng hợp nhiều nội tiết tố quan trọng như testosterone, estrogen và cortisol
• Sản xuất axit mật nhằm hỗ trợ quá trình tiêu hóa chất béo
• Tổng hợp vitamin D khi da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời

Cơ chế vận chuyển cholesterol

Do không tan trong nước, cholesterol cần kết hợp với protein (apoprotein) để tạo thành các phức hợp được gọi là lipoprotein. Các lipoprotein này vận chuyển cholesterol đi khắp cơ thể thông qua hệ tuần hoàn máu.

Phân loại cholesterol

HDL cholesterol

HDL (High-Density Lipoprotein) được mệnh danh là cholesterol tốt vì có tác dụng bảo vệ tim mạch. HDL chiếm khoảng 25–30% tổng lượng cholesterol trong máu với chức năng vận chuyển cholesterol từ các mô ngoại vi về gan để loại bỏ khỏi cơ thể.

Một tính năng quan trọng khác của HDL là khả năng lấy cholesterol ra khỏi các mảng xơ vữa động mạch đã hình thành nhằm ổn định và thậm chí giảm kích thước của các mảng này. Mức HDL trên 60 mg/dL được coi là ngưỡng bảo vệ tốt. Các nghiên cứu cho thấy cứ tăng 4mg/dL HDL có thể giảm 10% nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

LDL cholesterol

LDL (Low-Density Lipoprotein) được gọi là cholesterol xấu vì phức hợp này vận chuyển phần lớn cholesterol từ gan đến các mô, nó có xu hướng tích tụ dọc theo thành động mạch, từ đó gây ra xơ vữa mạch máu. Khi nồng độ LDL trong máu cao, các hạt LDL thâm nhập vào thành động mạch và bị oxy hóa, do đó chúng kích hoạt phản ứng viêm và dẫn đến hình thành mảng xơ vữa.

Mức LDL tối ưu phụ thuộc vào nguy cơ tim mạch của từng người. Tuy nhiên, mức LDL trên 160 mg/dL được coi là cao và cần can thiệp điều trị.

VLDL và Lp(a) cholesterol

VLDL (Very Low-Density Lipoprotein) cũng được xem là cholesterol xấu vì nó chủ yếu mang chất béo trung tính (triglyceride) và có hàm lượng protein thấp. Những phân tử này thường góp phần vào quá trình tích tụ mảng bám trong động mạch.

Lp(a) cholesterol là biến thể của LDL cholesterol, nó có cấu trúc phức tạp hơn và được chứng minh là tăng đáng kể nguy cơ hình thành mảng xơ vữa động mạch. Đáng chú ý, các biện pháp điều trị thông thường ít tác động đến Lp(a) cholesterol, do đó phân tử này gây nguy cơ cao dẫn đến nhiều bệnh tim mạch.

Cơ chế gây bệnh tim mạch của cholesterol

Khi tích tụ trên thành động mạch, LDL cholesterol thường kết hợp với các chất khác trong máu như protein, canxi và các tế bào viêm tạo thành mảng bám. Theo thời gian, thành mạch máu trở nên dày và cứng hơn nên mất đi tính đàn hồi tự nhiên.

Mảng xơ vữa có thể gây hẹp hoặc tắc nghẽn hoàn toàn động mạch, cản trở dòng máu nuôi các cơ quan quan trọng. Nguy hiểm hơn, nếu mảng xơ vữa bong ra, lớp nội mạc bên trong thành mạch máu bị tổn thương và phát ra các tín hiệu hóa học. Những tín hiệu này thu hút tiểu cầu đến vùng tổn thương. Tiểu cầu khi được hoạt hóa bám dính vào nhau và kết hợp với fibrin để tạo thành cục máu đông. Cục máu đông này có thể phát triển tại chỗ gây tắc mạch hoặc bong ra theo dòng máu rồi gây tắc nghẽn tại các vị trí khác, dẫn đến những biến cố nguy hiểm như đột quỵ hay nhồi máu cơ tim.

Các biến chứng nghiêm trọng do mảng xơ vữa gây ra bao gồm:

• Bệnh mạch vành và đau thắt ngực khi thiếu máu nuôi cơ tim
• Nhồi máu cơ tim khi động mạch vành bị tắc hoàn toàn
• Đột quỵ não do thiếu máu nuôi não
• Tăng huyết áp do mạch máu mất tính đàn hồi
• Bệnh động mạch ngoại biên ảnh hưởng đến tuần hoàn chi

Các loại thuốc làm giảm cholesterol

Statin

Statin là nhóm thuốc đột phá đầu tiên trong điều trị cholesterol với khả năng ức chế enzyme HMG-CoA reductase. Enzyme này có khả năng điều hòa tốc độ và kiểm soát bước quan trọng nhất trong con đường tổng hợp cholesterol. Khi HMG-CoA reductase bị ức chế, gan giảm sản xuất cholesterol và tăng cường tạo ra các thụ thể LDL nhằm hấp thu cholesterol từ máu.

Hiệu quả của statin rất ấn tượng, nó có thể giảm LDL cholesterol lên đến 60%. Các loại statin phổ biến bao gồm atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, mỗi loại có đặc điểm riêng về cường độ và thời gian tác dụng.

Các thuốc thường được sử dụng phối hợp với statin bao gồm:

• Ezetimibe hoạt động bằng cách ngăn hấp thu cholesterol từ ruột non, giảm thêm 15–20% LDL khi kết hợp với statin
• Niacin (vitamin B3) giảm LDL 10–15% và tăng HDL lên 35%, nhưng có thể gây tác dụng phụ như đỏ mặt
• Bile acid sequestrant liên kết với axit mật trong ruột, buộc gan phải sử dụng cholesterol để tạo axit mật mới

Thuốc ức chế PCSK9

PCSK9 giữ vai trò trọng yếu trong quá trình kiểm soát số lượng thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDL receptor – LDLR) trên bề mặt tế bào gan. Protein này gắn vào thụ thể LDL rồi thúc đẩy quá trình thoái hóa thụ thể này trong lysosome. Cụ thể, protein này gắn vào các thụ thể LDL trên bề mặt tế bào gan, ngăn cản quá trình thay đổi cấu trúc cần thiết của thụ thể nên thụ thể bị phân hủy thay vì được tái sử dụng. Do đó, ức chế protein PCSK9 có thể làm tăng số lượng thụ thể LDL, từ đó cholesterol xấu trong dòng máu được tăng cường hấp thụ.

Hiện nay, các thuốc ức chế PCSK9 như alirocumab và evolocumab là kháng thể đơn dòng vô hiệu hóa protein này, cho phép gan hấp thu LDL hiệu quả hơn.

Theo một số nghiên cứu, các thuốc này có thể giảm LDL cholesterol lên đến 61% khi tiêm dưới da mỗi 2–4 tuần. Tuy nhiên, chi phí cao và cách dùng phức tạp hạn khiến ít bệnh nhân tiếp cận được.

Inclisiran

Inclisiran là thuốc đột phá sử dụng công nghệ ARN can thiệp nhỏ (siRNA) nhằm vô hiệu hóa gen PCSK9 ngay tại tế bào gan. Theo nghiên cứu, inclisiran chỉ cần tiêm dưới da 2 lần mỗi năm nhưng vẫn duy trì hiệu quả giảm LDL cholesterol khoảng 55% trong suốt 6 tháng.

Obicetrapib

Obicetrapib là thuốc ức chế CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) thế hệ mới, hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình chuyển cholesterol từ HDL sang LDL. Khi phối hợp với ezetimibe, obicetrapib giảm LDL cholesterol 48,6% sau 3 tháng điều trị, hiệu quả vượt trội so với sử dụng từng loại thuốc riêng lẻ.

VERVE-102 – Liệu pháp gen cách mạng

VERVE-102 đại diện cho bước tiến vượt bậc trong công nghệ chỉnh sửa gen. Liệu pháp này sử dụng công nghệ base editing nhằm vô hiệu hóa vĩnh viễn gen PCSK9 trong gan chỉ với một mũi tiêm. VERVE-102 hoạt động bằng cách đưa hệ thống chỉnh sửa base adenine và hướng dẫn ARN vào tế bào gan thông qua hạt nano lipid. Kết quả thử nghiệm cho thấy liệu pháp có thể làm giảm cholesterol lên đến 69% với hiệu quả duy trì lâu dài mà không cần dùng thuốc định kì.

Lời kết

Cholesterol là thủ phạm hàng đầu gây ra nhiều bệnh tim mạch nguy hiểm. Do đó, giảm lượng cholesterol là mục tiêu quan trọng trong quá trình ngăn ngừa và điều trị các bệnh tim mạch. Cho đến nay, sự phát triển trong điều trị rối loạn cholesterol đã có những bước tiến đáng kể. Các phương pháp điều trị ngày càng đa dạng và hiệu quả, từ các thuốc cơ bản như statin đến thuốc ức chế biểu hiện gen và cuối cùng là công nghệ chỉnh sửa gen VERVE-102.

Những tiến bộ này không chỉ mang lại hi vọng cho hàng triệu bệnh nhân mắc bệnh tim mạch mà còn mở ra triển vọng kiểm soát cholesterol một cách hiệu quả, an toàn và thuận tiện. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị mới vẫn cần được nghiên cứu kĩ về tính an toàn lâu dài và làm sao để nhiều người có thể tiếp cận được với chi phí hợp lí.