Dị biệt nội khối u: Thách thức mới trong điều trị ung thư

Dị biệt nội khối u là gì?

Trong quá trình ung thư tiến triển, khối u thường có nhiều biến đổi nên chúng trở nên đa dạng hơn về mặt sinh học. Một khối u có thể chứa nhiều nhóm tế bào với những đặc điểm di truyền riêng biệt và phản ứng không đồng đều với các phương pháp điều trị. Ngoài ra, khối u di căn thường có nhiều tính chất khác biệt so với khối u nguyên phát. Hiện tượng này được gọi là dị biệt nội khối u.

Dị biệt nội khối u được chia thành hai dạng chính. Dị biệt theo không gian bao gồm những nhóm tế bào ung thư có đặc điểm khác nhau, chúng phân bố không đồng đều trong cùng một khối u cũng như giữa khối u nguyên phát và di căn. Mặt khác, dị biệt theo thời gian được ghi nhận khi một khối u thay đổi đặc điểm di truyền theo thời gian, dẫn đến khối u kháng thuốc hoặc ung thư tái phát.

Nguyên nhân

Đột biến gen

Một số khác biệt về mặt di truyền giữa các tế bào ung thư bao gồm:

• Biến động số lượng bản sao gen
• Biến đổi di truyền biểu sinh
• Đột biến tại những vùng gen mã hoá và gen không mã hoá
• Thay đổi về hệ phiên mã, protein, chất chuyển hoá

Trong khối u, gen sinh ung thư tăng biểu hiện, đồng thời gen ức chế khối u mất chức năng nên hoạt động sửa chữa ADN và phân chia tế bào bị ảnh hưởng. Chẳng hạn, đột biến xóa gen ức chế khối u TP53 làm gián đoạn điểm kiểm soát chu kì tế bào, do đó quá trình tăng sinh tế bào vẫn diễn ra ngay cả khi có tín hiệu ADN sai hỏng và stress tế bào.

Ngoài ra, nhiều yếu tố khác có thể làm tăng nguy cơ đột biến trong khối u như:

• Phóng xạ (tia UV)
• Kim loại nặng, thuốc hoá trị
• Virus, vi khuẩn
• Stress oxy hoá

Người ta ghi nhận rằng những khối u với tỉ lệ đột biến cao có xu hướng tạo ra các nhóm tế bào dị biệt nhiều hơn.

Chọn lọc tiến hoá

Tuy nhiên, đột biến gen không phải là yếu tố duy nhất dẫn đến dị biệt nội khối u và tham gia vào quá trình tiến triển ung thư. Khi đột biến xuất hiện trong một tế bào bình thường, tế bào đó có lợi thế tăng sinh so với những tế bào xung quanh, do đó nó phân chia không kiểm soát rồi hình thành khối u. Khi quần thể tế bào khối u mở rộng, các đột biến khác tiếp tục hình thành để tạo ra những đặc điểm đa dạng di truyền mới. Những biến đổi này chịu ảnh hưởng của áp lực chọn lọc tiến hóa, dẫn đến nhiều nhóm tế bào dị biệt mới hình thành.

Người ta đặt giả thuyết dị biệt nội khối u có thể phát triển theo cơ chế tiến hoá tuyến tính hoặc phân nhánh. Đối với tiến hoá tuyến tính, các đột biến liên tục tích lũy trong khối u, trong đó mỗi đột biến mang lại lợi thế về khả năng tăng sinh hoặc sống sót. Sau cùng, những tế bào mang đột biến có lợi cho khối u tiếp tục tồn tại và phát triển, trong khi các nhóm yếu hơn được loại bỏ.

Mặt khác, nếu khối u phát triển theo thuyết tiến hoá phân nhánh, các nhóm tế bào khác nhau phát triển tách biệt, trong đó mỗi dòng mang những đột biến riêng. Khi đó, khối u có tính đa dạng cao do có nhiều dòng tế bào với các lợi thế khác nhau cùng tồn tại. Người ta nhận thấy khối u rắn thường xảy ra tiến hoá phân nhánh, trong khi tiến hoá tuyến tính được ghi nhận trong nhiều trường hợp ung thư máu ác tính.

Hệ quả

Dị biệt nội khối u thường xảy ra sau khi bệnh nhân điều trị bằng các phương pháp nhắm trúng đích. Thuốc điều trị có thể tiêu diệt phần lớn các tế bào nhạy thuốc. Tuy nhiên, những tế bào mang sẵn đột biến kháng thuốc với tần suất rất thấp có thể sống sót và phát triển mạnh mẽ. Hơn nữa, áp lực điều trị có thể thúc đẩy đột biến mới xuất hiện cũng như kích hoạt các đường tín hiệu thay thế nhằm vượt qua tác động của thuốc. Do đó, dị biệt nội khối u làm tăng khả năng sống sót, kháng thuốc của khối u và nguy cơ ung thư tái phát.

Người ta ghi nhận nhiều khối u có khả năng kháng thuốc do thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR)—protein giữ vai trò truyền tín hiệu kích thích phân bào—hoạt động quá mức.

Nhiều dạng đột biến có thể dẫn đến hiện tượng này như:

• Tăng số lượng bản sao gen EGFR
• Đột biến xoá vùng điều hoà gen EGFR
• Đột biến điểm khiến thụ thể luôn trong trạng thái hoạt hoá

Các hướng tiếp cận

Sinh thiết khối u đa vị trí

Kỹ thuật sinh thiết thông thường chỉ thu nhận mẫu khối u tại một vị trí, do đó không thể cung cấp thông tin về tính dị biệt nội khối u. Trong khi đó, sinh thiết khối u đa vị trí bằng cách lấy mẫu tế bào ung thư từ nhiều vùng khác nhau trong cùng một khối u có thể nâng cao khả năng đánh giá mức độ dị biệt không gian trong một khối u đơn lẻ.

Tuy nhiên, phương pháp này thường khó áp dụng trong lâm sàng, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối do phẫu thuật sinh thiết có thể dẫn đến nhiều rủi ro cao. Thay vào đó, người ta có thể ứng dụng sinh thiết khối u đa vị trí đối với các ca ung thư giai đoạn đầu.

Sinh thiết theo thời gian

Sinh thiết khối u tại nhiều thời điểm khác nhau có thể mang lại nhiều thông tin về vai trò của chọn lọc tiến hoá đối với khả năng kháng thuốc của khối u cũng như mối liên hệ giữa phương pháp điều trị và những biến đổi của khối u. Người ta thường ứng dụng phương pháp này nhằm theo dõi quá trình điều trị cũng như lựa chọn những chiến lược điều trị tiếp theo phù hợp với bệnh nhân.

Sinh thiết lỏng

Sinh thiết lỏng không xâm lấn—phương pháp phân tích vật liệu di truyền có nguồn gốc từ khối u thu nhận từ máu của bệnh nhân—có thể khắc phục một số hạn chế của sinh thiết mô truyền thống, đặc biệt đối với những khối u cần theo dõi theo thời gian.

Người ta có thể áp dụng phương pháp này để phân tích nhiều thành phần khác nhau như tế bào ung thư tuần hoàn, túi ngoại bào (exosome) và ADN do tế bào ung thư tuần hoàn tiết ra (ctDNA). Trong một số trường hợp, ctDNA có thể xác định những biến đổi quan trọng đối với điều trị nhưng khó phát hiện bằng phương pháp xác định kiểu gen của mô.

Giải trình tự tế bào đơn

Kỹ thuật giải trình tự tế bào đơn phân tích từng tế bào riêng lẻ, qua đó mang lại nhiều dữ liệu quan trọng nhằm hỗ trợ so sánh các tế bào khác nhau trong cùng một khối u. Trong các nghiên cứu về u nguyên bào thần kinh đệm, kĩ thuật này đã cung cấp thông tin về khác biệt số lượng bản sao gen EGFR giữa nhiều tế bào cũng như xác định những nhóm tế bào nhỏ mang các đột biến khác nhau.

Thách thức

Mặc dù dị biệt nội khối u có ý nghĩa quan trọng trong lâm sàng, hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về lĩnh vực này. Ngoài ra, các nghiên cứu cũng cần tập trung vào tương tác sinh học giữa những nhóm tế bào khác nhau trong cùng một khối u cũng như giữa khối u với vi môi trường khối u. Các công nghệ hiện nay khó phân tích hoàn toàn những tương tác này, tuy nhiên nếu có thể xác định các con đường hay phân tử quan trọng, quá trình can thiệp và điều trị sẽ hiệu quả hơn.

Lời kết

Dị biệt nội khối u bắt nguồn từ tỉ lệ đột biến cao trong khối u, kết hợp với cơ chế chọn lọc tự nhiên, dẫn đến nhiều nhóm tế bào với các đặc điểm khác nhau hình thành trong cùng một khối u. Hiện tượng này làm tăng nguy cơ kháng thuốc và tái phát ung thư. Vì vậy, những nghiên cứu về chủ đề này cần được đẩy mạnh và các kĩ thuật cũng cần được phát triển trong ứng dụng lâm sàng, từ đó quá trình điều trị ung thư sẽ được hỗ trợ tốt hơn.