Vì sao gen ức chế khối u quan trọng với ung thư?

Gen ức chế khối u tạo ra các protein điều chỉnh quá trình phát triển của tế bào cũng như ngăn chặn ung thư phát triển.

Hàng nghìn tỉ tế bào tạo nên cơ thể, chúng phải phối hợp với nhau nhằm giữ cho cơ thể khỏe mạnh. Các tế bào phân chia liên tục để tạo ra các tế bào mới cho cơ thể phát triển hoặc thay thế các tế bào đã chết. Đồng thời, quá trình phát triển và phân chia tế bào cần phải được kiểm soát chặt chẽ nhằm ngăn không cho tế bào phát triển quá nhiều hoặc lấn át các tế bào xung quanh. Để dễ hiểu, tế bào thường được so sánh như một chiếc ô tô. Người lái xe cần kiểm soát tốc độ di chuyển trong mức cho phép, nghĩa là tốc độ phát triển của tế bào cũng cần được kiểm soát. Tế bào cần cơ chế đẩy mạnh hoạt động tăng trưởng khi cần thiết (như đạp ga), cách hạn chế tế bào tăng sinh quá mức (như đạp phanh) và cũng cần sửa chữa khi hoạt động sai (như sửa xe). Như vậy, để phát triển và hoạt động bình thường, cơ thể cần phải kiểm soát quá trình phân chia và tăng sinh của tế bào đúng theo từng giai đoạn.

Quá trình phát triển của cơ thể thường do một số gen nhất định bên trong mỗi tế bào kiểm soát (trong đó có gen ức chế khối u). Nếu xảy ra đột biến hay thay đổi chức năng, gen ức chế khối có thể khiến tế bào trở nên bất thường rồi bắt đầu tăng sinh không kiểm soát, từ đó ung thư hình thành.

Chức năng chính

Một số chức năng quan trọng của gen ức chế khối u bao gồm:

• Giữ cho tế bào không phân chia và nhân lên quá nhanh đến mức hình thành khối u.
• Đảm bảo các tế bào sống trong một khoảng thời gian nhất định thông qua quá trình apoptosis.
• Sửa chữa tổn thương ADN khi tế bào phân chia nhanh hơn bình thường.
• Kiểm soát ung thư không lan rộng hoặc di căn.

Mối liên hệ giữa gen ức chế khối u và gen sinh ung thư

Hai loại gen chính có thể dẫn đến ung thư nếu chúng xảy ra đột biến bao gồm gen sinh ung thư (oncogene) và gen ức chế khối u. Gen gây ung thư thúc đẩy tế bào phát triển và phân chia. Mặc khác, các gen ức chế khối u giữ cho các tế bào khỏe mạnh và ngăn ngừa chúng trở thành tế bào ung thư. Đột biến một trong hai loại gen này có thể hình thành nên khối u.

Các gen ức chế khối u thường là gen lặn, do đó tế bào cần cả hai bản sao đột biến mới có tác dụng. Trong khi đó, đối với gen sinh ung thư, chỉ cần một bản sao đột biến đủ gây ra bệnh, do đó gen gây ung thư thường chiếm ưu thế hơn.

Điều quan trọng cần lưu ý là mối quan hệ giữa gen gây ung thư và gen ức chế khối u phức tạp hơn nhiều và cả hai thường gắn bó với nhau. Ví dụ, một đột biến gen ức chế có thể khiến protein mất khả năng sửa chữa các đột biến trên gen sinh ung thư, từ đó tế bào ung thư được thúc đẩy tăng sinh và phát triển.

Số trường hợp mắc bệnh do mang đột biến gen ức chế khối u nhiều hơn so với đột biến gen sinh ung thư. Nguyên nhân có thể do tế bào chứa nhiều bản sao của gen ức chế khối u. Ngoài ra, các gen ức chế này thường nằm tại những vị trí dễ gặp đột biến, ví dụ gen p53 nằm tại vùng gen thường xuyên được tái sắp xếp lại trong các tế bào ung thư.

Một số ví dụ về đột biến gen ức chế khối u

Hơn 1.000 gen ức chế khối u đã được xác định có thể gây ung thư khi chúng đột biến. Bảng dưới đây mô tả các gen phổ biến nhất.

Gen ức chế khối u	Loại ung thư liên quan	Ghi chú
RB	U nguyên bào võng mạc Ung thư xương	Phần lớn bệnh nhân mắc ung thư này có mang đột biến gen RB
TP53	Ung thư vú Ung thư xương Ung thư não Nhiều bệnh khác	Đây là gen phổ biến nhất trong ung thư (hơn 50% bệnh nhân mắc ung thư mang gen TP53 đột biến)
PTEN	Ung thư vú Khối u thần kinh đệm Ung thư hắc tố da Ung thư tuyến tiền liệt Ung thư nội mạc tử cung	Theo nghiên cứu năm 2020, đột biến gen PTEN hiện diện trên 35% trường hợp ung thư nội mạc tử cung, 32% khối u thần kinh đệm và 17% ung thư tuyến tiền liệt
CDH1	Ung thư dạ dày dạng phân tán di truyền	Theo Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ, nam giới mang đột biến gen CDH1 có khoảng 67–80% và phụ nữ có 56–83% nguy cơ phát triển ung thư dạ dày trong độ tuổi 80
NF1 và NF2	U xơ thần kinh U não	Tỉ lệ mắc bệnh u xơ thần kinh loại 1 do đột biến NF1 chiếm khoảng 1/2.500–3.000 ngườitd>

Bảng-1: Những đột biến gen phổ biến gây ung thư

Giả thuyết “two hit” Knudson là gì?

“Two hit” Knudson là một giả thuyết giải thích tại sao đột biến gen ức chế khối u có thể dẫn đến ung thư. Giả thuyết này được đặt theo tên của Tiến sĩ Alfred G. Knudson—người đầu tiên đề xuất giả thuyết vào năm 1971.

Để một tế bào trở thành tế bào ung thư, hai alen p53 phải đột biến. Đột biến đầu tiên có thể xảy ra tại bất kỳ tế bào nào của cơ thể. Đột biến thứ hai phải xảy ra trên tế bào con của tế bào mang đột biến đầu tiên. Khi cả hai bản sao mắc đột biến, chức năng của gen ức chế khối u sẽ mất đi khiến cho tế bào trở nên ác tính. Như vậy, giả thuyết “two hit” Knudson đề cập đến tính chất lặn của gen ức chế khối u.

Giả thuyết Knudson là một lý thuyết hữu ích giúp giải thích các đột biến gen ức chế khối u có thể dẫn đến ung thư như thế nào. Giả thuyết Knudson có thể được áp dụng cho bất kỳ loại ung thư nào phát sinh do mất chức năng của gen ức chế khối u. Ví dụ, giả thuyết này có thể được sử dụng nhằm giải thích cơ chế đột biến gen p53 có thể dẫn đến ung thư. Ngoài ra, giả thuyết Knudson còn giải thích tại sao các biến đổi gen biểu sinh (quá trình tắt hoặc bất hoạt gen nhưng không làm thay đổi trình tự ADN) có thể dẫn đến ung thư.

Nguyên nhân gây đột biến gen ức chế khối u

Bệnh nhân mang gen ức chế khối u đột biến có thể do di truyền hoặc mắc phải. Trong đó:

• Di truyền. Đột biến gen di truyền hiện diện trong trứng hoặc tinh trùng trước khi chúng kết hợp với nhau tạo ra tế bào đầu tiên. Mọi tế bào khác trong cơ thể đều sao chép từ tế bào đầu tiên này, do đó cơ thể mang những đột biến tương tự.
• Mắc phải. Các đột biến bắt đầu xuất hiện trong quá trình sống (ví dụ đột biến gen TP53 có thể do tiếp xúc với tia cực tím hoặc dùng thuốc lá). Chúng xảy ra trong một tế bào duy nhất rồi sau đó truyền đến các tế bào con thông qua quá trình nhân đôi.

Ứng dụng gen ức chế khối u trong điều trị ung thư

Hiểu biết về các gen ức chế khối u cũng có thể giúp giải thích phần nào lý do tại sao các liệu pháp điều trị (chẳng hạn như hóa trị) không chữa khỏi hoàn toàn bệnh ung thư.

Các liệu pháp nhắm mục tiêu cụ thể nhằm điều chỉnh hoạt động của một hoặc nhiều protein liên quan đến ung thư đã đạt được nhiều tiến bộ lớn, chúng đã đem lại hiệu quả trong điều trị ung thư. Tuy nhiên, sử dụng các liệu pháp này nhắm vào các đột biến của các gen ức chế khối u là một thách thức lớn. Do đó, hiện nay người ta đang nghiên cứu các loại thuốc phân tử nhắm mục tiêu gen ức chế khối u nhằm điều trị ung thư.

Lời kết

Như vậy, các yếu tố di truyền hoặc mắc phải trong quá trình sống có thể gây ra đột biến gen ức chế khối u. Những thay đổi này khiến gen không thể tạo ra protein điều chỉnh quá trình phát triển của tế bào cũng như ngăn chặn ung thư phát triển. Hơn 1.000 loại gen ức chế khối u được xác định có thể gây ung thư khi chúng đột biến, trong đó đột biến gen TP53 là loại phổ biến nhất với hơn 50% trường hợp ung thư.