Mật độ đột biến khối u – Tumour mutational burden (TMB)
Mật độ đột biến khối u là gì?
Người ta dùng thuật ngữ mật độ đột biến khối u (Tumour mutational burden – TMB) nhằm mô tả số lượng đột biến hiện diện trong tế bào ung thư.
Mục tiêu của điều trị ung thư là tiêu diệt tế bào ung thư nhưng không gây tổn thương đến các tế bào khỏe mạnh của cơ thể. Do đó, người ta sử dụng liệu pháp nhắm trúng đích các tế bào ung thư mang đột biến hoặc có đặc điểm di truyền thay đổi, trong khi các biến đổi này không xuất hiện trên tế bào khỏe mạnh. Liệu pháp miễn dịch có khả năng điều trị hiệu quả đối với những tế bào có mang nhiều đột biến. Nếu tế bào ung thư chứa càng nhiều biến đổi di truyền, hệ miễn dịch càng dễ nhận biết ít nhất một trong số các biến đổi để tấn công và tiêu diệt chúng. Mặc dù trong các báo cáo y khoa, những đột biến này thường khiến tế bào ung thư phân chia mạnh mẽ và có khả năng kháng lại các phương pháp điều trị như hóa trị. Như vậy, số lượng đột biến trong tế bào ung thư là một trong những thông số chỉ thị quan trọng trong dự đoán khả năng khối u đáp ứng với phương pháp điều trị.
Cách xác định mật độ đột biến khối u
Khối u được sinh thiết rồi xét nghiệm bằng máy giải trình tự gen thế hệ mới nhằm tìm ra các đột biến và mật độ đột biến khối u. Ngoài ra, phương pháp đánh giá mật độ đột biến khối u thông qua lượng ADN ung thư lưu hành trong máu đang được nghiên cứu với nhiều tiềm năng.
Trong các báo cáo, mật độ đột biến khối u là số lượng đột biến trên mỗi megabase (Mb) ADN. Bệnh nhân có từ 10 đột biến ung thư trên 1Mb trở lên được cho là mật độ đột biến khối u cao, do đó họ có thể đáp ứng tốt với các loại thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
Hiện nay, FoundationOne CDx là xét nghiệm chẩn đoán khối u đã được FDA phê duyệt, mục đích xét nghiệm nhằm khảo sát các đột biến trong khối u để tìm ra loại thuốc trúng đích phù hợp. Mật độ đột biến khối u (TMB) là một chỉ số được đánh giá trong xét nghiệm Foundation CDx.
Mật độ đột biến khối u trong điều trị ung thư
Liệu pháp miễn dịch
Thông thường, tế bào ung thư tăng cường biểu hiện các phân tử điểm kiểm soát miễn dịch (phân tử có khả năng tương tác với tế bào T đặc hiệu khối u và bất hoạt chúng), do đó tế bào ung thư không bị phát hiện. Tuy nhiên, không phải tất cả các đột biến đều tạo ra phân tử điểm kiểm soát miễn dịch, trong đó chỉ một số ít đột biến tạo ra các chuỗi peptide được xử lý và nạp đúng cách vào phức hợp MHC giúp trình diện cho tế bào T. Trước đây, các liệu pháp miễn dịch thường sử dụng mức độ biểu hiện của điểm kiểm soát miễn dịch PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) như một dấu ấn sinh học hiệu quả. Tuy nhiên, phương pháp định lượng PD-L1 thường không ổn định và thiếu đồng nhất, nên quá trình chẩn đoán gặp khó khắn. Trong khi đó, một số nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa hiệu quả điều trị với mật độ đột biến khối u, trong đó khối u với mật độ đột biến càng cao tạo ra protein ung thư (neoantigen) càng nhiều. Do đó, đây là một trong những dấu ấn sinh học đầy tiềm năng.
Mật độ đột biến khác nhau giữa các loại khối u
Mật độ đột biến khối u là một trong những dấu hiệu giúp dự đoán khả năng tế bào ung thư đáp ứng với phương pháp điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Tuy nhiên, dấu hiệu này chỉ hiệu quả cho một số bệnh ung thư, do đó các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành nhằm tìm hiểu loại ung thư nào mang nhiều đột biến khối u có khả năng phản ứng với thuốc kích thích hệ miễn dịch. Từ đó, những thông tin này giúp họ phân loại và đưa ra hướng điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân.
Người ta đang nỗ lực xác định và phân loại mật độ đột biến giữa các loại khối u. Trong vài năm gần đây, kết quả từ các nghiên cứu đã cho phép lập bản đồ và mô tả các đột biến khối u. Trong đó, số lượng đột biến khối u cao nhất trong khối u ác tính, tiếp theo là ung thư phổi không tế bào nhỏ và các ung thư biểu mô vảy khác. Các bệnh ung thư như ung thư vú, thận và buồng trứng biểu hiện mật độ đột biến mức trung bình. Cuối cùng, bệnh bạch cầu và khối u trên trẻ em có mật độ đột biến khối u thấp nhất.
Hạn chế của mật độ đột biến khối u
Mật độ đột biến khối u tương đối mới nên người ta vẫn chưa thiết lập rõ những tiêu chuẩn trong định lượng dấu ấn sinh học này. Ngoài ra, các protein không đột biến được tạo ra từ quá trình dung hợp gen và biến đổi sau dịch mã không được tính đến trong các phiên bản mật độ đột biến khối u hiện tại, mặc dù chúng cũng có thể góp phần vào dấu ấn sinh học. Đây vẫn là những hạn chế trong sử dụng mật độ đột biến nhằm điều trị ung thư.
Người ta phát hiện tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có mật độ đột biến khối u thấp nhưng vẫn đáp ứng hiệu quả với liệu pháp miễn dịch. Vd: kết quả điều trị bệnh Kaposi sarcoma ác tính cho thấy 6/9 bệnh nhân có kết quả thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần (chiếm 67%), trong khi phần lớn các tổn thương Kaposi đều có mật độ đột biến khối u thấp. Do đó, dự đoán khả năng khối u đáp ứng với liệu pháp điều trị dựa trên dấu ấn sinh học này không hoàn toàn chính xác trong một số trường hợp.
Thuốc điều trị ung thư cho bệnh nhân có mật độ đột biến khối u cao có thể gây ra một số tác dụng phụ không mong muốn, nhưng chúng có thể được kiểm soát nếu được điều trị sớm. Một số tác dụng phụ thường gặp bao gồm:
- Táo bón
- Ho
- Tiêu chảy
- Mệt mỏi
- Chán ăn
- Đau nhức
- Phát ban
- Khó thở
- Triệu chứng tương tự cúm (sốt, lạnh, đau đầu, buồn nôn)
Loại thuốc đầu tiên được phê duyệt
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã mở rộng phê duyệt thuốc trị liệu miễn dịch pembrolizumab (Keytruda) trong điều trị những bệnh ung thư có mật độ đột biến khối u cao (≥10 đột biến/Mb). Pembrolizumab được phê duyệt để điều trị cho cả người lớn và trẻ em mắc bệnh ung thư giai đoạn muộn sau khi đã dùng các loại thuốc khác. Những loại ung thư được cho phép sử dụng Keytruda bao gồm một số loại ung thư phổi, vùng đầu, cổ, ung thư dạ dày, ung thư gan, ung thư thận, ung thư bàng quang, ung thư da và một số loại ung thư hạch.
Keytruda được phê duyệt dựa trên một thử nghiệm lâm sàng nhằm kiểm tra mật độ đột biến trong khối u của bệnh nhân. Trong 790 bệnh nhân được xét nghiệm, 102 (13%) trường hợp chứa số lượng đột biến khối u cao, phổ biến nhất trong nghiên cứu là ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư cổ tử cung, ung thư nội mạc tử cung, ung thư hậu môn và ung thư âm hộ. Trong số 102 bệnh nhân có mật độ đột biến khối u cao, khoảng 29% trường hợp có tế bào ung thư đã thu nhỏ lại hoặc biến mất trong quá trình điều trị bằng Keytruda với thời gian trung bình 30 tháng.
Keytruda được hướng dẫn tiêm dưới dạng tĩnh mạch khoảng 3 hoặc 6 tuần một lần. Trong quá trình sử dụng thuốc, bệnh nhân có thể gặp các tác dụng phụ bao gồm mệt mỏi, sốt, ho, khó thở, buồn nôn, ngứa da, phát ban, chán ăn, táo bón, đau cơ khớp và tiêu chảy. Trường hợp thuốc khiến hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào bình thường, bệnh nhân có thể gặp một số tác dụng phụ ít phổ biến nhưng nặng hơn bao gồm vấn đề nghiêm trọng tại phổi, ruột kết, gan, da, tuyến sản xuất hormone hoặc các cơ quan khác.
Lời kết
Ung thư là một căn bệnh nan y với tỉ lệ tử vong cao, tuy nhiên khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển đã mang đến nhiều liệu pháp điều trị hiệu quả hơn. Mật độ đột biến khối u là một thông số quan trọng được ứng dụng trong điều trị thuốc trúng đích cho nhiều loại ung thư phổ biến với hiệu quả khả quan. FDA đã phê duyệt thuốc Keytruda sau khi có kết quả thử nghiệm lâm sàng ứng dụng mật độ đột biến khối u.
References
- American Cancer Society. FDA Approves First Drug for Cancers with a High Tumor. Mutational Burden Retrieved November 23, 2023 from https://www.cancer.org/cancer/latest-news/fda-approves-first-drug-for-cancers-with-a-high-tumor-mutational-burden.html
- American Medical Association. Tumor Mutation Burden and Cancer Treatment. Retrieved November 23, 2023 from https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2773840
- Cancer Support Community. What Does It Mean to Have High TMB?. https://www.cancersupportcommunity.org/sites/default/files/fsac/What_Does_It_Mean_to_Have_High_TMB_0.pdf
- U.S National Library of Medicine. Development of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic. Retrieved November 23, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6336005/
- U.S National Library of Medicine. The Challenges of Tumor Mutational Burden as an Immunotherapy Biomarker. Retrieved November 23, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7878292/