Dự án hệ gen người

Tổng quan

Mục tiêu

Dự án hệ gen người (human genome project) là dự án nghiên cứu khoa học quốc tế quan trọng và đầy tham vọng trong lịch sử loài người. Dự án được khởi xướng vào năm 1990 với mục tiêu xác định và phân tích toàn bộ bộ gen của con người.

Nhiệm vụ chính của dự án là xác định trình tự và chức năng của tất cả gen trong bộ gen người. Ngoài ra, các nhà khoa học cũng hướng tới giải trình tự gen của một số sinh vật khác như E.coli, nấm men bánh mì, ruồi giấm, tuyến trùng (giun tròn) và chuột. Dự án cũng tập trung phát triển, tối ưu hóa các công cụ nghiên cứu di truyền cũng như tạo ra cơ sở dữ liệu để lưu trữ thông tin.

Nguồn lực

Dự án hệ gen người nhận được sự tài trợ rất lớn từ Bộ Năng lượng Hoa Kì và Viện Y tế Quốc gia (NIH). Chi phí dự kiến ban đầu cho dự án này lên tới 3 tỉ USD với thời gian hoàn thành ước tính khoảng 15 năm (2005).

Dự án có sự tham gia của nhiều nhà khoa học từ 20 trường đại học và trung tâm nghiên cứu trên khắp Hoa Kì, Vương quốc Anh, Pháp, Đức, Nhật Bản và Trung Quốc. Các nhóm nghiên cứu tập hợp lại thành Hiệp hội giải trình tự bộ gen người quốc tế (International Human Genome Sequencing Consortium).

Song song với Hiệp hội giải trình tự bộ gen người quốc tế, một công ty tư nhân do Craig Venter thành lập mang tên Celera Genomics Corporation cũng tham gia vào dự án. Mặc dù hai nhóm cạnh tranh gay gắt với nhau trong cuộc đua giải trình tự bộ gen người, sự cạnh tranh đã góp phần đẩy nhanh tốc độ của dự án.

Nguồn gen

Bộ gen dùng trong nghiên cứu và giải mã được tổng hợp từ dữ liệu gen của nhiều người ẩn danh. Quá trình tuyển chọn các tình nguyện viên cung cấp mẫu gen được thực hiện cẩn trọng, bảo mật và đảm bảo tuân thủ các nguyên tắc đạo đức nghiên cứu. Những người tham gia đều được giải thích chi tiết về mục đích và ý nghĩa của dự án trước khi đồng ý thực hiện. Phần lớn trình tự bộ gen đến từ những người sống tại Buffalo, New York.

Phương pháp chính

Cả hai nhóm tham gia dự án đều sử dụng phương pháp giải trình tự shotgun—phương pháp giải trình tự gen với số lượng lớn.

Phương pháp này bao gồm các bước cơ bản sau:

• Bước 1: phá vỡ ADN thành các đoạn ngẫu nhiên
• Bước 2: xác định các đoạn này bằng cách sử dụng công nghệ giải trình tự Sanger
• Bước 3: lắp ráp các đoạn chồng lắp nhau để tái tạo chuỗi ADN ban đầu

Tuy nhiên, mỗi nhóm lại có một cách tiếp cận khác nhau.

Hierarchical Shotgun Approach

Hiệp hội giải trình tự bộ gen người quốc tế đã tiến hành theo hướng “Hierarchical Shotgun Approach” với các bước như sau:

• Bước 1: bộ gen được phân cắt thành các mảnh nhỏ.
• Bước 2: đưa những mảnh ADN này vào trong nhiễm sắc thể nhân tạo của vi khuẩn để tạo thành các dòng.
• Bước 3: tiếp tục phân cắt đoạn ADN thành các mảnh nhỏ hơn trong các dòng.
• Bước 4: giải trình tự các mảnh nhỏ và lắp ghép chúng lại dựa trên đoạn nucleotide giống nhau. Thông qua đó, trình tự của mỗi dòng được tạo ra.
• Bước 5: hợp nhất trình tự của mỗi dòng thành bộ gen hoàn chỉnh.

Phương pháp này có độ chính xác cao vì tiến hành lắp ghép ADN trên từng đoạn nhỏ thay vì trên cả bộ gen. Tuy nhiên, trước khi tiến hành, người ta cần sàng lọc các nhiễm sắc thể nhân tạo và chuẩn bị thư viện cho từng dòng. Vì vậy, phương pháp này tốn nhiều thời gian và công sức.

Whole-Genome Shotgun Approach

Nhóm nghiên cứu của Craig Venter đã đề xuất và phát triển phương pháp “Whole-Genome Shotgun Approach”. Theo phương pháp này, toàn bộ bộ gen được phân cắt trực tiếp thành các mảnh nhỏ. Sau đó, người ta sử dụng phần mềm máy tính để lắp ghép các mảnh này thành bộ gen hoàn chỉnh.

Cách tiếp cận này nhanh chóng và không cần nhiều bước thực hiện như Hierarchical Shotgun. Tuy nhiên, do hạn chế về mặt kĩ thuật, phương pháp này gặp nhiều khó khăn trong quá trình ghép nối thành bộ gen hoàn chỉnh.

Kết quả

Dự án hệ gen người được hoàn thành vào năm 2003, sớm hơn hai năm so với dự kiến ban đầu nhờ vào nỗ lực của các nhà nghiên cứu cũng như phát triển của công nghệ.

Trước đó, vào năm 2001, Hiệp hội giải trình tự bộ gen người quốc tế đã công bố bản thảo sơ bộ giải mã được 90% bộ gen. Bản thảo này cũng mô tả hơn 150.000 khu vực chưa xác định chính xác trình tự ADN (các khoảng trống). Trong khoảng thời gian này, tập đoàn Celera Genomics cũng công bố kết quả giải trình tự bộ gen của họ.

Tháng 4 năm 2003, Hiệp hội giải trình tự bộ gen người quốc tế thông báo đã giải mã được bộ gen người hoàn chỉnh. Khoảng 92% bộ gen con người được giải trình tự và còn lại ít hơn 400 khoảng trống. Đồng thời, trình tự này cũng chính xác hơn so với bản dự thảo công bố trước đó.

Cho đến gần đây, vào ngày 31 tháng 3 năm 2022, tập đoàn Telomere-to-Telomere (T2T) thông báo họ đã giải mã những khoảng trống còn lại để tạo ra trình tự bộ gen người thật sự hoàn chỉnh đầu tiên.

Những khám phá quan trọng

Thông qua dự án này, các nhà nghiên cứu khám phá ra những thông tin vô cùng quan trọng về bộ gen của con người.

Sự đa hình bộ gen

Bộ gen người bao gồm 3 tỉ cặp nucleotide mang thông tin di truyền. Trong đó, bộ gen của tất cả mọi người đều giống nhau khoảng 99,9% và chỉ khác biệt 0,1%. Chúng tương đương với khoảng 3 triệu cặp nucleotide khác nhau.

Những khác biệt nhỏ này xuất phát từ hiện tượng đa hình nucleotide đơn (single-nucleotide polymorphism, SNP). Do đó, giữa các cá thể trong cùng loài, trên một chuỗi ADN bất kì sẽ có nucleotide nhất định khác nhau.

Số lượng gen mã hóa ít

Tuy bộ gen con người có kích thước khổng lồ nhưng số lượng gen mã hóa protein tương đối nhỏ (khoảng 25.000 gen). Số lượng gen này tương đương với loài giun tròn Caenorhabditis elegans và ít hơn loài giáp xác nước nhỏ tên Daphnia (với khoảng 30.000 gen). Số liệu này cho thấy mức độ phức tạp và tiến hóa của một sinh vật không phụ thuộc vào số lượng gen.

Vùng không mã hóa chiếm phần lớn bộ gen

Phần lớn bộ gen người (khoảng 98–99%) là các vùng intron không mã hóa. Ban đầu, người ta cho rằng các vùng này không có chức năng, nhưng sau đó, họ đã phát hiện các vùng intron giữ vai trò quan trọng đối với cơ thể.

Các vùng không mã hóa bao gồm nhiều trình tự lặp lại, những đoạn đệm, trình tự điều chỉnh hoạt động gen và các đoạn trình tự di động. Tất cả những trình tự này giúp tái sắp xếp và điều chỉnh hoạt động của các gen mã hóa.

Mức độ hoạt động của gen cao

Biểu hiện gen của con người rất phức tạp. Một gen có thể nắm giữ hàng chục chức năng khác nhau cũng như được dịch mã tại nhiều mô trên cơ thể. Bên cạnh đó, khi so sánh với các sinh vật khác như giun và ruồi, bộ gen người có nhiều gen kiểm soát hơn hẳn. Do đó, người ta cho rằng quá trình tiến hóa xảy ra dựa trên sự gia tăng số lượng và độ phức tạp của các gen kiểm soát.

Nhiều gen của con người có nguồn gốc từ vi khuẩn

Dựa trên kết quả từ Dự án hệ gen người, người ta nhận thấy nhiều gen của người cũng tồn tại trên vi khuẩn. Phát hiện này cho thấy mối liên hệ của con người với tự nhiên cũng như mức độ thống nhất trong phát sinh loài. Ngoài ra, một trong số chúng có thể liên quan đến chứng trầm cảm.

Tần số đột biến giữa hai giới khác nhau

Tỉ lệ đột biến gen của nam giới cao gấp đôi so với phụ nữ. Nguyên nhân có thể do số lượng tế bào phân chia trong dòng mầm của nam giới (tinh trùng) nhiều hơn dẫn đến khả năng xảy ra đột biến cao hơn.

Ý nghĩa và tầm ảnh hưởng của dự án

Đối với y học

Dự án hệ gen người giúp các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về cơ chế của nhiều bệnh di truyền. Các bệnh này liên quan đến đột biến trong cấu trúc và chức năng của ADN. Hiện nay, người ta phát hiện khoảng 4000 bệnh di truyền do các đột biến gen đơn lẻ gây ra (bệnh di truyền Mendelian). Ngoài ra, nhiều bệnh di truyền do đột biến nhiều gen kết hợp với yếu tố môi trường cũng được phát hiện. Một số bệnh ung thư cũng do đột biến ADN gây ra như hội chứng Lynch.

Trước đây, người ta thường gặp khó khăn khi tìm hiểu mối liên hệ giữa đa hình đơn nucleotide (SNP). Tuy nhiên, nhờ vào Dự án hệ gen người, các nhà khoa học có thể sử dụng một phương pháp hiệu quả hơn có tên là nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ gen (Genome-Wide Association Study – GWAS) để tìm hiểu mối liên hệ này.

Trong nghiên cứu GWAS, người ta thu thập dữ liệu di truyền từ nhiều người, bao gồm nhóm người mắc bệnh và không mắc bệnh. Tiếp theo, họ so sánh tần suất xuất hiện của từng đa hình đơn nucleotide giữa hai nhóm này trên toàn bộ hệ thống bộ gen. Nếu một nucleotide cụ thể xuất hiện với tần suất cao trên nhóm người bệnh, khả năng cao nucleotide đó làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

Ngoài ra, Dự án hệ gen người cũng góp phần thúc đẩy y học cá nhân hóa phát triển, nhờ đó bác sĩ có thể điều chỉnh phương pháp điều trị dựa trên cấu trúc gen của từng cá nhân để mang lại hiệu quả tốt nhất.

Đối với luật pháp và xã hội

Dự án hệ gen người thành công đã đặt ra nhiều câu hỏi về vấn đề đạo đức và xã hội liên quan đến thu thập và sử dụng thông tin bộ gen. Một trong những vấn đề đáng quan ngại nhất là nguy cơ phân biệt đối xử về di truyền, bởi vì cá nhân có thể phải đối mặt với thái độ kì thị hoặc bị loại trừ vì thông tin di truyền của họ không được xem là tốt.

Một thách thức khác liên quan đến quyền riêng tư di truyền và bảo mật thông tin cá nhân. Hiện nay, kiểm tra di truyền ngày càng trở nên phổ biến và dễ dàng tiếp cận hơn. Vì vậy, người ta lo ngại những thông tin nhạy cảm này có thể bị phát tán và lạm dụng.

Ngoài ra, dự án cũng làm dấy lên tranh luận gay gắt về cấp bằng sáng chế cho các gen của con người, quyền sở hữu trí tuệ, thương mại hóa kiến thức di truyền và phân phối công bằng lợi ích từ dự án này.

Vì những tranh cãi xung quanh vấn đề đạo đức và pháp lý, năm 1990, Viện nghiên cứu hệ gen Quốc gia (NHGRI) đã thành lập Chương trình nghiên cứu Ý nghĩa đạo đức, pháp lý và xã hội (ELSI). Chương trình Nghiên cứu NHGRI ELSI đã trở thành hình mẫu cho nghiên cứu đạo đức sinh học trên toàn thế giới.

Đối với nghiên cứu khoa học

Dự án hệ gen người đã đánh dấu một bước tiến mới trong lịch sử nghiên cứu khoa học cũng như chứng minh giá trị to lớn của nghiên cứu khám phá định hướng. Phương pháp này không dựa trên kiểm chứng giả thuyết cụ thể hay trả lời câu hỏi nghiên cứu được xác định trước. Thay vào đó, các nhà khoa học tập trung khám phá những hiểu biết và tri thức mới thông qua nghiên cứu thực nghiệm hoặc phân tích dữ liệu khoa học.

Dự án là một ví dụ thành công về “khoa học lớn” trong nghiên cứu y sinh. Tầm quan trọng của dự án cùng với những thách thức công nghệ đã thúc đẩy hợp tác quốc tế và liên ngành. Thành công của dự án đến từ sự hợp tác chặt chẽ và phối hợp hiệu quả giữa nhiều nhóm nghiên cứu hàng đầu trên thế giới trong nhiều lĩnh vực như kỹ thuật, sinh học và khoa học máy tính.

Lời kết

Dự án hệ gen người là một thành tựu khoa học ấn tượng. Đồng thời, dự án này còn đánh dấu một bước ngoặt quan trọng trong lịch sử nghiên cứu di truyền học và y sinh.

Giải mã trọn vẹn bộ gen người đã mở ra cánh cửa dẫn đến những khám phá mới về nguồn gốc của sự sống, cơ chế hoạt động của các gen và mối liên hệ giữa chúng với các bệnh di truyền. Những hiểu biết sâu sắc từ dự án này là bước đệm để phát triển các phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh hiệu quả sau này.

Thành công vang dội của Dự án hệ gen người cũng chứng minh rằng khoa học có thể đạt được những thành tựu phi thường khi được đầu tư đúng cùng với sự phối hợp nhịp nhàng của nhiều quốc gia, tổ chức và các chuyên gia trên khắp thế giới.