Gen HLA-DRB1

Một số biến thể gen HLA-DRB1 có liên quan đến nguy cơ mắc một dạng bệnh tự miễn được là bệnh Addison tự miễn. Bệnh tự miễn xảy ra khi hệ miễn dịch hoạt động không bình thường, chúng tấn công các mô và cơ quan của cơ thể. Trong bệnh Addison tự miễn, hệ miễn dịch tấn công tuyến thượng thận—tuyến sản xuất hormone nhỏ nằm trên mỗi quả thận. Tình trạng mất hormone do tuyến thượng thận sản xuất dẫn đến các biểu hiện như mệt mỏi cực độ, buồn nôn, huyết áp thấp và các vùng da sẫm màu bất thường (tăng sắc tố) đặc biệt tại những vùng chịu nhiều ma sát như nách, khuỷu tay và đốt ngón tay. Một biến thể gen HLA-DRB1 có tên là HLA-DRB1*04:04 là yếu tố nguy cơ nổi tiếng nhất đối với bệnh Addison tự miễn.

Thông thường, hệ miễn dịch chỉ phản ứng với protein do tác nhân lạ tạo ra, chúng không phản ứng với các protein của chính cơ thể. Tuy nhiên, trong bệnh Addison tự miễn, phản ứng miễn dịch được kích hoạt bởi một protein tuyến thượng thận bình thường; trong khoảng 85% những người mắc bệnh Addison tự miễn, protein là 21-hydroxylase. 21-hydroxylase hiện diện trong tuyến thượng thận để nắm vai trò thiết yếu trong quá trình sản xuất nhiều loại hormone có chức năng điều chỉnh các chức năng quan trọng của cơ thể. Sau cuộc tấn công miễn dịch kéo dài do 21-hydroxylase gây ra, tuyến thượng thận (cụ thể là các lớp ngoài của tuyến được gọi chung là vỏ thượng thận) bị tổn thương và quá trình sản xuất hormone bị cản trở. Tình trạng thiếu hormone tuyến thượng thận (suy tuyến thượng thận) gián đoạn một số chức năng bình thường trong cơ thể rồi dẫn đến các đặc điểm đa dạng của bệnh Addison tự miễn. Người ta vẫn chưa rõ HLA-DRB1*04:04 và các biến thể HLA-DRB1 khác liên quan như thế nào đến phản ứng miễn dịch không phù hợp gây ra bệnh Addison tự miễn.

Các đột biến gen HLA-DRB1 có liên quan đến nguy cơ phát triển bệnh đa xơ cứng. Bệnh ảnh hưởng đến não và tủy sống (hệ thần kinh trung ương), gây yếu cơ, gây tê và một loạt các vấn đề sức khỏe khác. Một biến thể của gen này là HLA-DRB1*15:01, nó là yếu tố di truyền liên có mối liên quan chặt chẽ với nguy cơ mắc đa xơ cứng.

Bởi vì gen HLA-DRB1 liên quan đến hệ miễn dịch nên những thay đổi trong gen này có thể liên quan đến phản ứng tự miễn dịch cũng như tình trạng viêm làm tổn thương dây thần kinh và lớp phủ bảo vệ xung quanh tế bào thần kinh (vỏ myelin). Tuy nhiên, người ta vẫn chưa xác định được chính xác vai trò của các biến thể gen HLA-DRB1 trong sự phát triển của bệnh đa xơ cứng. Sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường có thể liên quan đến bệnh.

HLA-DRB1 là một trong một số gen trong phức hợp HLA liên quan đến bệnh viêm khớp dạng thấp; các biến thể của gen này là yếu tố nguy cơ di truyền quan trọng nhất được biết đến đối với bệnh. Căn bệnh này gây ra tình trạng viêm mãn tính bất thường ảnh hưởng đến khớp.

Biến thể gen HLA-DRB1 ảnh hưởng đến các axit amin trong chuỗi beta. Những thay đổi này xảy ra gần vị trí của protein liên kết với các peptit của virus hoặc vi khuẩn. Liên kết này kích hoạt phản ứng miễn dịch tấn công protein ngoại lai. Mặc dù cơ chế các biến thể gen HLA-DRB1 làm tăng nguy cơ mắc bệnh viêm khớp dạng thấp vẫn chưa rõ ràng, các nhà nghiên cứu nghi ngờ nó có liên quan đến những thay đổi trong liên kết peptide kích thích phản ứng miễn dịch bất thường. Tuy nhiên, nhiều yếu tố di truyền và môi trường khác cũng góp phần vào nguy cơ phát triển bệnh viêm khớp dạng thấp.

Sự kết hợp của các biến thể gen HLA-DRB1 và ​​các gen HLA khác ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tuýp 1. Tiểu đường tuýp 1 là căn bệnh do tự miễn dịch đối với các tế bào sản xuất insulin trong tuyến tụy. Tình trạng thiếu hormone insulin khiến lượng đường trong máu tăng cao một cách bất thường.

Nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tuýp 1 tăng cao nhất bởi hai loại haplotype của gen HLA-DRB1 và ​​các gen HLA khác được gọi là HLA-DQA1 và HLA-DQB1. Sự kết hợp của các biến thể gen HLA được gọi là haplotype HLA. Một haplotype có tên DR3, được viết là DRB1*03:01- DQA1*05:01- DQB1*02. Loại haplotype khác có tên DR4, được viết là DRB1*04:01/02/04/05/08-DQA1*03:01-DQB1*02. Những người có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tuýp 1 cao nhất mang một bản sao của haplotype DR3 và một bản sao của haplotype DR4 trong mỗi tế bào. Các dạng haplotype HLA khác chỉ làm tăng nhẹ nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tuýp 1, trong khi một số dạng haplotype dường như bảo vệ cơ thể khỏi phát triển bệnh. Các biến thể trong các gen khác và các yếu tố môi trường cũng được cho là có ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh.

Các biến thể gen HLA-DRB1 có liên quan đến nhiều bệnh tự miễn khác, bao gồm pemphigus (rối loạn da liễu), sarcoidosis và các bệnh khác. Trong đó, pemphigus là một tình trạng gây phồng rộp nghiêm trọng da và niêm mạc còn sarcoidosis là tình trạng viêm xảy ra tại nhiều cơ quan và mô của cơ thể.

Người ta chưa rõ các phiên bản khác nhau của gen HLA-DRB1 ảnh hưởng như thế nào đến nguy cơ phát triển các bệnh tự miễn. Những bệnh này thường là kết quả của các yếu tố môi trường và di truyền.