Gen PTPN11

Hơn 90 đột biến gen PTPN11 gây ra hội chứng Noonan. Người bệnh có một số điểm bất thường trên khuôn mặt, tầm vóc thấp, dị tật tim, chảy máu bất thường, dị dạng xương và một số triệu chứng khác. Phần lớn đột biến gen PTPN11 thay thế các axit amin đơn trong protein SHP-2, nên protein làm việc liên tục hoặc kéo dài thay vì hoạt động theo tín hiệu tế bào. Protein gia tăng hoạt động làm thay đổi đường tín hiệu RAS/MAPK (đường tín hiệu kiểm soát khả năng tăng sinh tế bào). Đột biến trên gen này có thể dẫn đến dị tật tim, các vấn đề về tăng trưởng, bất thường về xương và các biểu hiện khác của hội chứng Noonan.

Đôi khi, một người mắc hội chứng Noonan do đột biến gen PTPN11 gây ra bệnh bạch cầu cấp nguyên bào tủy vị thành niên (Juvenile Myelomonocytic Leukemia – JMML), một loại ung thư máu thường gặp trên trẻ em hoặc thanh thiếu niên.

Ít nhất 11 đột biến gen PTPN11 gây ra hội chứng LEOPARD hay còn được gọi là hội chứng Noonan với nhiều nốt sần (Noonan syndrome with multiple lentigines). Bệnh có biểu hiện đặc trưng gồm các đốm nâu trên da, dị tật tim, vóc dáng thấp bé, ngực lõm hoặc nhô ra và khuôn mặt dị biệt. Hai đột biến gen PTPN11 chiếm khoảng 65% các trường hợp hội chứng Noonan với nhiều nốt sần: đột biến thay thế axit amin tyrosine bằng cysteine ​​tại vị trí 279 (Tyr279Cys hoặc Y279C) và đột biến khác thay thế axit amin threonine bằng methionine tại vị trí 468 (Thr468Met hoặc T468M).

Tất cả đột biến gen PTPN11 gây ra hội chứng LEOPARD thay đổi chức năng của protein RAF1 nên nó phá vỡ qui tắc hoạt động của đường tín hiệu RAS/MAPK (đường tín hiệu kiểm soát khả năng tăng sinh tế bào), cuối cùng các triệu chứng của bệnh khởi phát.

Mặc dù PTPN11 là gen gây ung thư, protein giảm chức năng dường như không làm tăng nguy cơ ung thư trên những người mắc hội chứng LEOPARD.

Các đột biến gen có thể xảy ra vào một thời điểm nào đó và chỉ hiện diện trong một số tế bào nhất định được gọi là đột biến soma. Đột biến soma trên gen PTPN11 có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh bạch cầu nguyên bào tủy vị thành niên (Juvenile myelomonocytic leukemia – JMML). Những đột biến này tạo ra protein SHP-2 hoạt động liên tục, nên đường tín hiệu kiểm soát sản xuất các tế bào máu chưa trưởng thành bị thay đổi. Cuối cùng một số tế bào bạch cầu được sản xuất quá nhiều đến mức gây ra bệnh. Đột biến soma trên gen PTPN11 được tìm thấy trên khoảng 35% những người mắc bệnh.

Một số nghiên cứu chỉ ra rằng đột biến soma trên gen PTPN11 cũng liên quan đến các bệnh về máu khác bao gồm bệnh bạch cầu mãn tính dòng đơn cầu tủy (chronic myelomonocytic leukemia), hội chứng myelodysplastic, bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy (acute myeloid leukemia) và bệnh bạch cầu cấp tính dòng tế bào lympho (acute lymphocytic leukemia). Trong một số ít trường hợp, đột biến gen PTPN11 được tìm thấy trong ung thư phổi, ung thư ruột kết, ung thư não, ung thư tuyến giáp và ung thư da.

Các đột biến gen PTPN11 có thể gây ra bệnh đa xương sụn (metachondromatosis). Người bệnh có nhiều khối u xương lành tính (không phải ung thư) được gọi là u xương trên xương bàn tay và bàn chân. Trên những người mắc bệnh đa xương sụn, các khối u hình thành tại đầu các xương dài hoặc hai bên xương hông. Biểu hiện của bệnh thường xảy ra trên trẻ nhỏ và giảm dần theo thời gian.