Liệu pháp thụ thể peptide

Khối u thần kinh nội tiết (Neuroendocrine Tumor – NET) là nhóm bệnh ung thư có nguồn gốc từ các tế bào thần kinh nội tiết rải rác khắp cơ thể. Các khối u này có thể xuất hiện trên nhiều cơ quan, phổ biến nhất là tại tuyến tụy và hệ tiêu hóa (được gọi là GEP-NET). Dù thường phát triển chậm hơn so với nhiều loại ung thư khác, NET vẫn có khả năng di căn với những biến chứng nghiêm trọng, bệnh trở nên khó điều trị, chủ yếu trong giai đoạn tiến triển hoặc lan rộng.

Trong nhiều thập kỉ, các phương pháp điều trị ung thư truyền thống như phẫu thuật, hóa trị và xạ trị bên ngoài đã mang lại hiệu quả nhất định. Tuy nhiên, chúng thường kém hiệu quả với khối u thần kinh nội tiết. Do đó, các nhà khoa học không ngừng tìm kiếm những liệu pháp mới chuyên biệt và hiệu quả hơn cho nhóm bệnh nhân NET.

Từ nhu cầu cấp thiết này, liệu pháp xạ trị gắn thụ thể peptide (Peptide Receptor Radionuclide Therapy – PRRT) đã ra đời và phát triển. PRRT là liệu pháp điều trị chọn lọc với hiệu quả cao trong điều trị NET.

Cơ chế hoạt động của liệu pháp

Liệu pháp xạ trị gắn thụ thể peptide có hai thành phần chính gồm peptide và hạt nhân phóng xạ. Hai thành phần này được nối với nhau thông qua một phân tử liên kết trung gian. Liên kết này tạo ra một phức hợp bền vững cho peptide dẫn đường hạt nhân phóng xạ đến đúng tế bào ung thư.

Peptide

Peptide là một chuỗi ngắn các axit amin tương tự như một phần nhỏ của protein. Trong liệu pháp này, người ta sử dụng một loại peptide chuyên biệt được gọi là chất tương tự somatostatin (somatostatin analog). Somatostatin là một hormone tự nhiên trong cơ thể với khả năng điều hòa nhiều chức năng sinh học. Đáng chú ý, nhiều loại tế bào ung thư thần kinh nội tiết (NET) biểu hiện một lượng lớn các thụ thể somatostatin (Somatostatin Receptor – SSTR) trên bề mặt, chủ yếu là SSTR2 và SSTR5. Do đó, somatostatin tự nhiên hoặc các chất tương tự somatostatin có thể gắn vào các tế bào khối u.

Chất tương tự somatostatin được thiết kế nhằm gắn kết mạnh mẽ và đặc hiệu với các thụ thể trên bề mặt tế bào ung thư. Nhờ khả năng này, peptide hoạt động như phương tiện dẫn đường, nó đưa thuốc đến đúng vị trí của tế bào ung thư.

Hạt nhân phóng xạ

Sau khi peptide đã được gắn kết với thụ thể somatostatin trên tế bào ung thư, vũ khí thực sự để tiêu diệt tế bào ung thư được kích hoạt. Vũ khí này là một hạt nhân phóng xạ (radionuclide)—một nguyên tử không ổn định phát ra bức xạ khi phân rã. Trong liệu pháp này, các hạt nhân phóng xạ phổ biến nhất là Lutetium-177 (Lu-177) và Yttrium-90 (Y-90).

Lu-177 là một hạt nhân phát ra tia beta (β-emitter). Khi phân rã, Lu-177 giải phóng các hạt beta mang năng lượng có khả năng xuyên qua một khoảng cách ngắn trong mô (vài milimet). Do đó, bức xạ từ Lu-177 có thể tiêu diệt các tế bào ung thư gần mà không gây tổn thương đáng kể cho mô khỏe mạnh. Lu-177 được coi là tiêu chuẩn vàng nhờ tính hiệu quả cao và khả năng kiểm soát tác dụng phụ tốt. Trong khi đó, Y-90 cũng là một chất phát tia beta, nhưng có năng lượng cao hơn và tầm xuyên thấu xa hơn Lu-177.

Ngoài ra, các nghiên cứu đang khám phá tiềm năng của Actinium-225 (Ac-225)—một hạt nhân phát ra tia alpha (α-emitter). Tia alpha có năng lượng rất cao và tầm xuyên thấu cực ngắn (chỉ vài micromet) nên nó tiêu diệt tế bào ung thư mạnh mẽ và chính xác hơn, đặc biệt với các khối u nhỏ hoặc các tế bào ung thư kháng với tia beta.

Nhắm đích và tiêu diệt

Quá trình điều trị diễn ra theo các bước sau:

• Gắn kết: chất tương tự somatostatin được gắn với hạt nhân phóng xạ (ví dụ, Lu-177) để tạo thành một phức hợp. Phức hợp này được tiêm vào máu của bệnh nhân.
• Nhắm đích: phức hợp peptide-hạt nhân phóng xạ lưu thông trong cơ thể. Do có ái lực cao với các thụ thể somatostatin, peptide tìm rồi gắn kết đặc hiệu với các thụ thể này trên bề mặt tế bào khối u thần kinh nội tiết.
• Nội hóa: sau khi gắn kết, phức hợp này thường được tế bào ung thư đưa vào bên trong (quá trình nội hóa) nên hạt nhân phóng xạ nằm gọn trong tế bào ung thư.
• Tiêu diệt: khi phân rã bên trong hoặc tiếp cận tế bào ung thư, hạt nhân phóng xạ phát ra bức xạ (tia beta hoặc tia alpha) gây tổn thương ADN của tế bào ung thư, cuối cùng tế bào chết đi và khối u không thể phát triển.

Trước khi điều trị bằng PRRT, bệnh nhân thường được chụp PET (chụp cắt lớp phát xạ positron). Xét nghiệm này sử dụng chất hiển ảnh đặc biệt gồm peptide tương tự somatostatin được gắn với chất phóng xạ chẩn đoán Gallium-68. Khi đi vào cơ thể, nó gắn kết với các thụ thể somatostatin trên tế bào ung thư và được ghi nhận bằng máy chụp PET.

Kết quả chụp PET thể hiện chính xác vị trí của tất cả các khối u trong cơ thể, kể cả những ổ di căn nhỏ. Quan trọng hơn, xét nghiệm này còn đo được mức độ biểu hiện thụ thể somatostatin trên từng khối u. Thông tin này rất quan trọng vì chỉ những khối u có nhiều thụ thể somatostatin mới đáp ứng tốt với PRRT. Dựa vào kết quả PET, bác sĩ nhận định liệu bệnh nhân có phù hợp điều trị PRRT hay không.

Hiệu quả lâm sàng

Hiệu quả của liệu pháp đã được chứng minh rõ ràng trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 mang tên NETTER-1. Thử nghiệm này tập trung vào các bệnh nhân mắc khối u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa (GEP-NET) đã tiến triển. Kết quả vô cùng ấn tượng: bệnh nhân được điều trị có thời gian sống thêm không tiến triển (Progression-Free Survival – PFS) trung bình 28,4 tháng, so với chỉ 8,5 tháng trên nhóm đối chứng. Do đó, PRRT không chỉ kéo dài đáng kể thời gian bệnh không tiến triển mà còn cải thiện chất lượng sống và kiểm soát triệu chứng cho bệnh nhân. Dựa trên kết quả này, liệu pháp đã được các cơ quan quản lí y tế trên thế giới (như FDA tại Hoa Kỳ và EMA tại Châu Âu) phê duyệt, PRRT trở thành một lựa chọn điều trị tiêu chuẩn cho các bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa tiến triển.

Tác dụng phụ

Giống như bất kì liệu pháp điều trị ung thư nào, PRRT cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ. Tuy nhiên, nhờ cơ chế nhắm đích, các tác dụng phụ của PRRT thường ít nghiêm trọng hơn so với hóa trị truyền thống.

Tác dụng phụ cấp tính

Các tác dụng phụ cấp tính thường gặp nhất bao gồm:

• Buồn nôn và nôn: tác dụng phụ phổ biến, thường liên quan đến truyền dung dịch axit amin được sử dụng để bảo vệ thận. Để giảm thiểu, bệnh nhân thường dùng thuốc chống buồn nôn trước khi truyền.
• Mệt mỏi: cảm giác mệt mỏi có thể xuất hiện sau điều trị và kéo dài trong một thời gian ngắn.

Tác dụng phụ muộn

Các tác dụng phụ muộn mặc dù ít gặp hơn, có thể bao gồm:

• Suy tủy xương: hạt nhân phóng xạ có thể ảnh hưởng đến tủy xương, nơi sản xuất các tế bào máu nên số lượng tế bào máu suy giảm, bệnh nhân có triệu chứng thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Bệnh nhân cần được xét nghiệm công thức máu trong và sau điều trị để phát hiện và xử lí kịp thời.
• Tổn thương thận: thận đào thải các chất phóng xạ ra khỏi cơ thể, do đó thận có nguy cơ bị tổn thương. Để bảo vệ thận, bệnh nhân được truyền một dung dịch axit amin (thường là lysine và arginine) trước và trong quá trình truyền PRRT. Dung dịch axit amin này cạnh tranh với peptide phóng xạ để gắn vào các thụ thể trên tế bào thận nhằm giảm lượng phóng xạ mà thận hấp thụ, từ đó chức năng thận được bảo vệ.
• Tổn thương gan: trong một số trường hợp, PRRT có thể ảnh hưởng đến chức năng gan, chủ yếu trên những bệnh nhân có khối u gan lớn hoặc đã có tổn thương gan trước đó.

Triển vọng tương lai của liệu pháp thụ thể peptide

Các hạt nhân phóng xạ mới

Nhiều nghiên cứu đang hướng đến các hạt nhân phóng xạ mới, chủ yếu là các chất phát tia alpha như Actinium-225 (Ac-225). Tia alpha có khả năng tiêu diệt tế bào mạnh mẽ hơn và tầm xuyên thấu ngắn hơn, hứa hẹn mang lại hiệu quả cao hơn cho các khối u nhỏ, di căn vi thể hoặc các khối u kháng với tia beta. Các thử nghiệm lâm sàng với Ac-225 đang được tiến hành và cho thấy những kết quả tiềm năng.

Chất đối kháng thụ thể somatostatin

Hiện nay, liệu pháp PRRT chủ yếu sử dụng các chất đồng vận somatostatin—chất gắn vào thụ thể rồi kích hoạt thụ thể đó hoạt động. Tuy nhiên, các nhà khoa học đang chuyển hướng sang phát triển các chất đối kháng, chúng vốn là những chất cũng gắn vào thụ thể nhưng chỉ bám dính nhằm ngăn chặn thay vì kích hoạt thụ thể. Các chất đối kháng có khả năng liên kết mạnh mẽ và bám lại trên bề mặt tế bào lâu hơn nhiều so với chất đồng vận. Vì vậy, chúng có thể đưa một lượng lớn chất phóng xạ vào khối u nhằm tăng cường hiệu quả tiêu diệt tế bào. Đặc điểm này có ý nghĩa trong mở rộng điều trị cho các loại ung thư có ít thụ thể (như ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư gan và ung thư vú).

Lời kết

Liệu pháp xạ trị gắn thụ thể peptide (PRRT) là thành tựu đáng kể trong lĩnh vực điều trị ung thư, chủ yếu đối với các khối u thần kinh nội tiết. Với cơ chế nhắm đích thông minh, PRRT mang lại hiệu quả vượt trội trong kiểm soát bệnh, kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân, đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ so với các phương pháp truyền thống. Sự phát triển không ngừng của các hạt nhân phóng xạ mới, chất đối kháng thụ thể và các liệu pháp kết hợp hứa hẹn tiếp tục nâng cao hiệu quả của liệu pháp, từ đó mở ra hy vọng mới cho hàng ngàn bệnh nhân ung thư trên toàn thế giới.