Bệnh di truyền Mendelian tăng nhạy cảm với vi khuẩn Mycobacteria (MSMD)

MSMD (Mendelian susceptibility to mycobacterial disease) là bệnh di truyền hiếm gặp khiến người bệnh dễ bị tổn thương trước các chủng vi khuẩn mycobacteria yếu, kể cả chủng được sử dụng làm vaccine. Mycobacteria là họ vi khuẩn đặc biệt bao gồm nhiều loài khác nhau. Đặc điểm nổi bật của họ vi khuẩn này là lớp vỏ tế bào dày, giàu chất béo (lipid) nên vi khuẩn kháng được nhiều loại kháng sinh và tồn tại được trong môi trường khắc nghiệt. Trong đó, đại diện nổi tiếng nhất là M. tuberculosis—vi khuẩn gây bệnh lao.

Những người mang gen MSMD thường có vẻ ngoài hoàn toàn khỏe mạnh. Tuy nhiên, bên trong cơ thể họ tồn tại một khiếm khuyết di truyền trong đường tín hiệu IFN-γ/IL-12/IL-23 nên hệ miễn dịch không thể kiểm soát được các loại vi khuẩn vốn vô hại với người bình thường.

Theo thống kê, MSMD đã xuất hiện tại hơn 50 quốc gia với tỉ lệ ảnh hưởng khoảng 1/50.000. Thú vị hơn, khoảng 40% bệnh nhân MSMD vẫn chưa được xác định chính xác nguyên nhân di truyền. Con số này gợi ý rằng còn nhiều bí ẩn về các gen liên quan đến căn bệnh này chưa được khám phá.

Tổng quan

Bệnh MSMD lần đầu tiên được mô tả vào những năm 1940–1950 khi một số trường hợp bị nhiễm trùng lan rộng sau khi tiêm vaccine BCG. Tuy nhiên, cho đến năm 1996, các nhà khoa học mới phát hiện ra nguyên nhân di truyền đầu tiên của bệnh: những đột biến trong gen IFNGR1 mã hóa chuỗi IFN-γR1 của thụ thể gắn ligand của receptor gamma interferon. Kể từ đó, ít nhất 19 gen khác nhau được xác định có liên quan đến MSMD với 34 kiểu lâm sàng khác nhau.​

Những người mắc MSMD không có dấu hiệu miễn dịch bất thường nào trong các xét nghiệm huyết học và miễn dịch thường qui. Tuy nhiên, họ dễ nhiễm các chủng vi khuẩn có độc lực yếu bao gồm:

• BCG (Bacillus Calmette-Guérin): chủng vi khuẩn được làm yếu từ M. bovis, dùng trong vaccine phòng bệnh lao
• M. avium: vi khuẩn thường sống trong đất và nước, có thể gây viêm phổi trên người suy giảm miễn dịch
• M. fortuitum: vi khuẩn phát triển nhanh, thường gây nhiễm trùng da, mô mềm và xương
• M. tuberculosis: tác nhân gây bệnh lao, tấn công chủ yếu vào phổi
• Salmonella: vi khuẩn gây nhiễm trùng đường tiêu hóa, sốt thương hàn
• Listeria monocytogenes: vi khuẩn gây viêm màng não, nhiễm trùng huyết
• Candida: nấm gây nhiễm trùng da, niêm mạc và các cơ quan nội tạng
• CMV (Cytomegalovirus): virus gây sốt, mệt mỏi, suy giảm miễn dịch
• Herpes zoster: virus gây ra bệnh zona thần kinh

Cơ chế bệnh sinh

Hiện nay, 19 gen liên quan đến MSMD đã được xác định, tuy nhiên khoảng 60% bệnh nhân vẫn chưa tìm được nguyên nhân di truyền chính xác.

Các gen này được chia làm hai nhóm chính dựa trên chức năng:

• Nhóm gen ảnh hưởng đến sản xuất IFN-γ hoặc IL-12/IL-23
• Nhóm gen ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng của tế bào với các chất này

Nhóm gen ảnh hưởng đến sản xuất IFN-γ

• Gen IFNGR1 và IFNGR2 tạo ra thụ thể IFN-γ trên bề mặt tế bào. Khi chúng đột biến, đại thực bào không thể nhận tín hiệu từ IFN-γ. Bệnh nhân thường có triệu chứng nặng trước 3 tuổi với triệu chứng nhiễm trùng BCG nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong.
• Gen STAT1 tạo protein truyền tín hiệu IFN-γ. Đột biến này làm giảm hiệu quả truyền tín hiệu vào nhân tế bào, tuy nhiên mức độ bệnh thường nhẹ hơn so với đột biến IFNGR1/2.

Nhóm gen ảnh hưởng đến sản xuất IL-12/IL-23

• Gen IL12B tạo phần p40 chung của IL-12 và IL-23. Gen IL12RB1 tạo thụ thể của hai chất này. Đột biến IL12RB1 chiếm tới 44% các trường hợp MSMD đã xác định được nguyên nhân, bệnh thường được tiên lượng tốt hơn so với đột biến IFNGR.
• Gen IL23R tạo thụ thể IL-23. Khi gen này bị đột biến, IL-12 vẫn có khả năng duy trì lượng IFN-γ cần thiết trong cơ thể.

Nhóm gen ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng của tế bào

• Gen ISG15 nắm vị trí thiết yếu trong đáp ứng miễn dịch. Khi tế bào nhận tín hiệu từ interferon, chủ yếu là IFN-γ, gen này tạo ra protein ISG15. Sau khi được giải phóng, protein ISG15 kích thích các tế bào khác sản xuất thêm IFN-γ. Do đó, khi gen ISG15 bị khiếm khuyết, cơ thể không thể duy trì đủ lượng IFN-γ cần thiết.
• Gen IRF8 giữ vai trò trọng yếu trong quá trình phát triển tế bào tua—một loại tế bào miễn dịch chuyên biệt. Bệnh nhân có khiếm khuyết gen IRF8 sẽ không thể tạo được tế bào tua, do đó, cơ thể bị suy giảm nghiêm trọng khả năng chống lại vi khuẩn.
• Gen CYBB nằm trên nhiễm sắc thể X, do đó bệnh chỉ xuất hiện trên nam giới. Đột biến gen CYBB ảnh hưởng đến chức năng của tế bào viêm trong tiêu diệt vi khuẩn thông qua cơ chế bùng phát hô hấp (respiratory burst).

Biểu hiện lâm sàng

MSMD thường xuất hiện trong những năm đầu đời, tuy nhiên thời điểm khởi phát có thể thay đổi từ giai đoạn sơ sinh đến tuổi trưởng thành. Tại các quốc gia có chương trình tiêm chủng BCG bắt buộc, dấu hiệu đầu tiên thường khởi phát trong vòng vài tuần đến vài tháng sau khi tiêm vaccine. Do đó, MSMD trở thành một trong những bệnh di truyền được phát hiện sớm nhất trong đời sống của trẻ.

Biến chứng sau tiêm vaccine BCG

Vaccine BCG (Bacillus Calmette-Guérin) là vaccine phòng bệnh lao được tiêm cho trẻ sơ sinh tại nhiều quốc gia. Đối với người khỏe mạnh, vaccine này an toàn và hiệu quả. Tuy nhiên, vaccine BCG có thể gây ra những biến chứng nghiêm trọng trên người mắc MSMD. Đây cũng thường là dấu hiệu đầu tiên giúp phát hiện bệnh.

Biến chứng sau tiêm BCG trên bệnh nhân MSMD xuất hiện dưới hai dạng chính:

• Dạng nhẹ – BCGitis: phản ứng viêm tại chỗ, biểu hiện bằng sưng hạch bạch huyết gần vị trí tiêm (tại nách, cổ hoặc bẹn). BCGitis thường xuất hiện vài tuần sau tiêm và có thể điều trị hiệu quả. Bệnh nhân có BCGitis thường có tiên lượng tốt hơn.
• Dạng nặng – BCGosis: tình trạng nguy hiểm khi vi khuẩn BCG từ vaccine lan tỏa khắp cơ thể qua máu và bạch huyết. Vi khuẩn có thể xâm nhập vào nhiều cơ quan như hạch bạch huyết, phổi, da, xương, thậm chí cả não. BCGosis đòi hỏi điều trị tích cực, kéo dài và có thể đe dọa tính mạng.

Nhiễm trùng do vi khuẩn môi trường

Ngoài nhạy cảm với BCG, bệnh nhân MSMD còn dễ bị nhiễm các vi khuẩn có trong môi trường tự nhiên. Vi khuẩn M. avium thường hiện diện trong đất và nước, chúng có thể gây viêm phổi nặng. M. abscessus và M. chelonae gây nhiễm trùng da và mô mềm khó điều trị. M. fortuitum có thể gây áp xe dưới da và viêm phổi. Đáng chú ý, tại các khu vực có tỉ lệ lao cao, nguy cơ mắc bệnh do Mycobacterium tuberculosis trên những bệnh nhân này cũng tăng đáng kể.

Các bệnh không phải do vi khuẩn lao

Bệnh nhân MSMD cũng thường gặp nhiều loại nhiễm trùng không liên quan đến vi khuẩn lao. Nhiễm Salmonella là một trong những biến chứng phổ biến nhất, chủ yếu trên nhóm bệnh nhân có khiếm khuyết đường tín hiệu IL-12/IL-23. Thống kê cho thấy 40–60% bệnh nhân thiếu IL12RB1 sẽ phát triển bệnh salmonellosis trong đời. Nhiễm nấm Candida trên da và niêm mạc cũng thường xuất hiện. Viêm hạch bạch huyết tái phát là một đặc điểm thường thấy. Một số ít trường hợp có thể bị nhiễm virus như CMV hoặc phát triển bệnh zona do virus herpes zoster.

Tổn thương các cơ quan và hệ thống

Hệ xương là một trong những vị trí tổn thương phổ biến nhất trong MSMD. Viêm xương (osteomyelitis) thường xuất hiện tại các đầu xương dài, các khớp lớn và tủy xương. Tình trạng này rất hay gặp trên bệnh nhân mang đột biến gen IFNGR1 hoặc STAT1. Tổn thương xương có thể gây đau đớn kéo dài và ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ.

Phổi là cơ quan thường bị ảnh hưởng thứ hai với các biểu hiện từ viêm phổi đơn thuần đến các tổn thương phức tạp. Da và tổ chức dưới da có thể bị các tổn thương dạng hạt hoặc áp xe. Hệ hạch bạch huyết thường bị viêm và sưng to. Trong các trường hợp nặng, khi vi khuẩn xâm nhập vào não, bệnh nhân có thể phát triển viêm màng não hoặc áp xe não—những biến chứng nguy hiểm đe dọa tính mạng.

Chẩn đoán

Chẩn đoán MSMD đòi hỏi sự kết hợp giữa thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm chuyên sâu. Điều khó khăn trong chẩn đoán MSMD là các xét nghiệm miễn dịch thông thường khó phát hiện được bệnh.

Bác sĩ thường nghi ngờ MSMD khi bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh hoặc gặp biến chứng BCGosis sau tiêm chủng. Các trường hợp nhiễm trùng mycobacterium kéo dài, tái phát hoặc nhiễm các chủng yếu độc lực cũng gợi ý khả năng mắc MSMD.

Xét nghiệm quan trọng nhất trong chẩn đoán MSMD là phân tích tế bào dòng chảy (Flow cytometry). Trong phương pháp này, máu của bệnh nhân được cho chảy qua một máy phân tích tự động nhằm nhận diện và phân loại từng loại tế bào máu riêng biệt. Flow cytometry có thể đánh giá số lượng và chức năng của các tế bào miễn dịch, đồng thời phát hiện tình trạng thiếu các thụ thể trên bề mặt tế bào. Chằng hạn, bệnh nhân thiếu IL12RB1 thường mất gần như hoàn toàn thụ thể này trên tế bào T hoạt hóa.

Xét nghiệm kích thích bạch cầu cung cấp thông tin bổ sung về chức năng miễn dịch. Bạch cầu của bệnh nhân được kích thích bằng phytohemagglutinin, sau đó lượng IFN-γ tạo ra được đo đếm. Bệnh nhân MSMD thường có lượng IFN-γ thấp hơn người bình thường.

Chẩn đoán xác định MSMD dựa vào xét nghiệm gen, bao gồm giải trình tự exome hoặc giải trình tự bộ gen. Các kĩ thuật này có thể phát hiện đột biến trên bất kì gen nào liên quan đến MSMD, từ đó nguyên nhân di truyền của bệnh được xác định. Bác sĩ có thể lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp và tư vấn di truyền cho gia đình bệnh nhân.

Điều trị

Phương pháp điều trị MSMD được lựa chọn dựa trên loại đột biến gen và mức độ nặng của bệnh. Quá trình điều trị thường kết hợp nhiều biện pháp khác nhau.

Kháng sinh là nền tảng chính trong điều trị MSMD. Bệnh nhân cần dùng kháng sinh kéo dài để kiểm soát nhiễm trùng mycobacterium. Lựa chọn kháng sinh phụ thuộc vào loại vi khuẩn gây bệnh. Ví dụ, nhiễm M. avium thường được điều trị bằng phác đồ phối hợp macrolid, ethambutol và rifamycin trong 18–24 tháng. Nhiều trường hợp cần duy trì kháng sinh dự phòng lâu dài để tránh tái phát.

Interferon gamma tái tổ hợp (IFN-γ) là protein được sản xuất trong phòng thí nghiệm và tiêm dưới da để bổ sung lượng IFN-γ thiếu hụt. Thuốc này hiệu quả với bệnh nhân có khiếm khuyết một phần đường tín hiệu IFN-γ. Tuy nhiên, IFN-γ không mang lại hiệu quả cho bệnh nhân thiếu hoàn toàn thụ thể IFN-γ bởi vì tế bào không thể tiếp nhận tín hiệu từ thuốc.

Trong một số trường hợp, bệnh nhân cần được can thiệp phẫu thuật để loại bỏ các mô bị nhiễm bệnh. Vấn đề này thường gặp trên bệnh nhân thiếu IL12RB1 khi có tổn thương lách hoặc hạch bạch huyết.

Cấy ghép tế bào gốc tạo máu là phương pháp điều trị triệt để nhất cho MSMD. Tế bào gốc từ người hiến tặng khỏe mạnh sẽ phát triển thành các tế bào miễn dịch bình thường trong cơ thể bệnh nhân. Tuy nhiên, phương pháp này chỉ áp dụng cho bệnh nhân thiếu hoàn toàn IFNGR1, IFNGR2 hoặc IRF8. Những trường hợp thiếu IL12RB1 hoặc IL12B thường không cần ghép tế bào gốc vì có thể kiểm soát tốt bằng kháng sinh và IFN-γ tái tổ hợp.

Tiên lượng bệnh

Tiên lượng MSMD thay đổi đáng kể tùy theo loại đột biến gen. Bệnh nhân mang đột biến hoàn toàn gen IFNGR1 hoặc IFNGR2 có tiên lượng xấu nhất, với tỉ lệ tử vong lên đến 58% trên nhóm IFNGR1. Ngược lại, bệnh nhân mang đột biến IL12RB1, STAT1 hoặc đột biến một phần IFNGR1 có tiên lượng khả quan hơn, với tỉ lệ sống trên 90%.

Nhờ những tiến bộ trong điều trị, tuổi thọ bệnh nhân MSMD đã được cải thiện rõ rệt. Người bệnh mang đột biến một phần IFNGR1 có thể sống đến 30–40 tuổi, trong khi những người thiếu IL12RB1 có thể đạt tuổi thọ trên 50. Yếu tố then chốt quyết định tiên lượng là phát hiện bệnh sớm, xác định chính xác đột biến gen và điều trị kháng sinh kịp thời.

Lời kết

MSMD là một bệnh di truyền hiếm gặp ảnh hưởng đến hệ miễn dịch của cơ thể. Nghiên cứu về căn bệnh này đã mang lại những đóng góp quan trọng cho y học. Tìm hiểu cơ chế bệnh MSMD giúp các nhà khoa học hiểu sâu sắc hơn về cách thức hệ miễn dịch chống lại bệnh lao và các bệnh nhiễm trùng khác. Không chỉ vậy, những hiểu biết về vai trò của con đường tín hiệu IFN-γ/IL-12/IL-23 đã mở ra hướng phát triển các phương pháp điều trị mới cho bệnh lao.