Gen SRD5A2 nằm trên nhiễm sắc thể số 2, vị trí 2p23, chứa năm exon cách nhau bởi bốn intron. Gen SRD5A2 hướng dẫn để tạo ra một loại enzyme gọi là 5α-reductase loại 2 (5α-R2). Protein này có 254 axit amin chứa miền liên kết androgen ở đầu N và miền liên kết cofactor (NADPH) ở đầu C. Enzyme 5α-reductase 2 đóng một vai trò quan trọng trong việc phân biệt giới tính nam, giúp chuyển hóa testosterone thành dihydrotestosterone. Testosterone cần thiết cho sự phát triển của ống wolffian trong giai đoạn phôi thai (ống wolffian sau này sẽ phát triển thành ống mào tinh, ống dẫn tinh, túi tinh, ống phóng tinh), trong khi dihydrotestosterone cần thiết để hình thành các cơ quan sinh dục ngoài, niệu đạo và tuyến tiền liệt. Do đó, mặc dù thiếu hụt 5α-reductase 2 cho phép ống Wolffian phát triển, nhưng lại gây ra các mức độ khác nhau của chứng lưỡng tính giả nam.
Đột biến c.680G>A (p.Arg227Gln) xảy ra trên gen SRD5A2, làm thay đổi acid amin Arginine thành Glutamine ở vị trí codon thứ 227. Các nghiên cứu cho thấy đột biến p.Arg227Gln làm giảm hoạt tính của enzym 5α-reductase. Cụ thể, đột biến làm hoạt tính emzyme giảm chỉ còn 3,2% tốc độ phản ứng của một emzyme bình thường, gây ra các về để về phát triển cơ quan sinh dục ngoài ở nam giới. Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng nếu hoạt tính emzyme giảm còn 0,4% tốc độ phản ứng của một emzyme bình thường sẽ hình thành cơ quan sinh dục ngoài là nữ hoặc có không rõ ràng, trong khi những người có 3–15% hoạt tính của một emzyme bình thường cho phép nam hóa cơ quan sinh dục ngoài. Những phát hiện này cho thấy đột biến p.Arg227Gln có thể liên quan đến kiểu hình. Ở những bệnh nhân thiếu hụt steroid 5α-reductase mang đột biến c.680G>A (p.Arg227Gln) thường có dương vật nhỏ hoặc lỗ tiểu lệch thấp kèm theo dương vật nhỏ.
Đột biến p.Arg227Gln xảy ra chủ yếu ở quần thể người Châu Á. Trong các nghiên cứu về bệnh thiếu hụt enzyme 5-alpha-reductase ở một số quốc gia Châu Á như Trung Quốc, Indonesia, Nhật Bản, Thái Lan, Việt Nam,… đột biến p.Arg227Gln được tìm thấy trong hầu hết những người mắc bệnh.
References
- Marzuki, Nanis S., et al. "Two novel mutations of SRD5A2 gene in Indonesian siblings with clinical 5-alpha-reductase deficiency." (2010): 1329-1333.
- Gui, Baoheng, et al. "New insights into 5α-reductase type 2 deficiency based on a multi-centre study: regional distribution and genotype–phenotype profiling of SRD5A2 in 190 Chinese patients." Journal of medical genetics 56.10 (2019): 685-692.
- Hou, Lele, et al. "Analysis of Clinical Manifestations and Gene Mutations of 5 [alpha]-Reductase Type 2 Deficiency in 16 Cases." ESPE Abstracts 86 (2016).
- Sasaki, Goro, et al. "Micropenis and the 5α-reductase-2 (SRD5A2) gene: mutation and V89L polymorphism analysis in 81 Japanese patients." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88.7 (2003): 3431-3436.
- Sahakitrungruang, Taninee, et al. "Identification of mutations in the SRD5A2 gene in Thai patients with male pseudohermaphroditism." Fertility and sterility 90.5 (2008): 2015-e11.
- Cheng, Jing, et al. "Phenotype and molecular characteristics in 45 Chinese children with 5α‐reductase type 2 deficiency from South China." Clinical Endocrinology 83.4 (2015): 518-526.
