Gen TERT
Gen TERT nằm trên nhiễm sắc thể số 5, cung cấp hướng dẫn tạo ra một thành phần của enzyme telomerase. Telomerase duy trì các cấu trúc được gọi là telomere, bao gồm các đoạn ADN lặp đi lặp tại các đầu của nhiễm sắc thể. Telomere bảo vệ các nhiễm sắc thể khỏi dính vào nhau bất thường hoặc bị phá vỡ (thoái hóa).
Chức năng chính
Trong hầu hết các tế bào, telomere trở nên ngắn dần khi tế bào phân chia. Sau một số lần phân bào nhất định, các telomere trở nên ngắn đến mức khiến tế bào ngừng phân chia hoặc tự hủy (apoptosis). Telomerase chống lại sự rút ngắn của các telomere bằng cách thêm các đoạn ADN nhỏ lặp đi lặp lại vào các đầu của nhiễm sắc thể mỗi khi tế bào phân chia.
Trong hầu hết các loại tế bào, telomerase dường như không hoạt động hoặc hoạt động ở mức rất thấp. Tuy nhiên, telomerase hoạt động mạnh trong các tế bào phân chia nhanh chóng như tế bào lót phổi và đường tiêu hóa, tế bào trong tủy xương và tế bào của thai nhi đang phát triển. Telomerase cho phép các tế bào này phân chia nhiều lần mà không bị hư hỏng hoặc trải qua cái chết theo chương trình. Telomerase cũng hoạt động bất thường trong hầu hết các tế bào ung thư, khi tế bào phát triển và phân chia không kiểm soát hoặc mất trật tự.
Enzyme telomerase bao gồm hai thành phần chính hoạt động cùng nhau. Thành phần được tạo ra từ gen TERT gọi là hTERT, thành phần khác tạo ra từ gen TERC gọi là hTR. Thành phần hTR cung cấp khuôn mẫu tạo ra trình tự lặp lại của ADN mà telomerase thêm vào các đầu của nhiễm sắc thể. Sau đó, hTERT thêm đoạn ADN mới vào khúc cuối nhiễm sắc thể.
Đột biến gây bệnh
Xơ phổi vô căn
Ít nhất 70 đột biến gen TERT đã được xác định ở những người mắc bệnh xơ phổi vô căn (idiopathic pulmonary fibrosis). Bệnh gây ra mô sẹo (xơ hóa) tích tụ trong phổi, khiến phổi không thể vận chuyển oxy vào máu hiệu quả. Các đột biến gen TERT được phát hiện tại những trường hợp xơ hóa phổi gia đình và số ít trường hợp đơn lẻ. Một số cá nhân bị xơ hóa phổi tự phát do đột biến gen TERT có các thành viên trong gia đình biểu hiện những đặc điểm khác của suy tủy xương, như thiếu máu bất sản hoặc ung thư.
Đột biến gen TERT làm suy giảm hoặc loại bỏ chức năng của telomerase, từ đó telomere trở nên ngắn bất thường khi tế bào phân chia. Telomere ngắn lại có thể kích hoạt các tế bào phân chia nhanh chóng (ví dụ: tế bào lót bên trong phổi), ngừng phân chia hoặc chết sớm. Ở những người bị xơ hóa phổi tự phát, telomere ngắn hơn liên quan đến bệnh nặng hơn và suy giảm chức năng phổi nhanh hơn. Cần có thêm nghiên cứu bổ sung để xác nhận telomere bị rút ngắn góp phần như thế nào vào đặc điểm tổn thương phổi và sẹo tiến triển của bệnh xơ hóa phổi tự phát.
Xơ hóa phổi tự phát là một bệnh phức tạp có thể do kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường. Nghiên cứu cho thấy nhiều người bệnh mang đột biến gen TERT cũng có thể đã tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ từ môi trường, như khói thuốc lá hoặc một số loại bụi. Có thể các đột biến gen TERT làm tăng nguy cơ phát triển bệnh của một người, sau đó quá trình tiếp xúc với các yếu tố môi trường có thể gây ra bệnh.
Xem thêm Xơ phổi vô cănSuy tủy xương bẩm sinh
Ít nhất 40 đột biến trong gen TERT đã được xác định ở những người mắc chứng suy tủy xương bẩm sinh (dyskeratosis congenita), đặc trưng bởi những thay đổi về màu da (sắc tố), các mảng trắng bên trong miệng, móng tay và móng chân hình thành bất thường (chứng loạn dưỡng móng). Người bệnh có nguy cơ phát triển một số bệnh đe dọa đến tính mạng, bao gồm ung thư và xơ phổi. Nhiều bệnh nhân cũng phát triển một tình trạng nghiêm trọng gọi là thiếu máu bất sản (suy tủy xương), xảy ra khi tủy xương không sản xuất đủ tế bào máu mới.
Hầu hết các đột biến gen TERT gây ra chứng suy tủy xương bẩm sinh làm thay đổi các axit amin đơn lẻ trong protein hTERT, khiến nó không ổn định hoặc rối loạn chức năng. Các đột biến này can thiệp vào chức năng của telomerase, dẫn đến suy giảm khả năng duy trì của telomere và rút ngắn độ dài telomere. Các tế bào phân chia nhanh đặc biệt dễ bị tổn thương do telomere ngắn lại. Vì vậy, những người mắc chứng suy tủy xương bẩm sinh có thể gặp nhiều vấn đề ảnh hưởng đến các tế bào phân chia nhanh chóng trong cơ thể như tế bào móng, nang lông, da, niêm mạc miệng và tủy xương.
Nhiễm sắc thể đứt gãy và mất ổn định do duy trì không đủ telomere có thể dẫn đến những thay đổi di truyền cho phép tế bào phân chia mất kiểm soát rồi hình thành khối u ung thư ở một số người bị suy tủy xương bẩm sinh.
Ung thư vú
Ung thư đường mật
Ung thư hắc tố
Các loại ung thư
Đột biến gen TERT liên quan đến nguy cơ mắc nhiều loại ung thư khác nhau, đặc biệt một loại ung thư da gọi là ung thư hắc tố và một dạng ung thư máu gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (acute myeloid leukemia). Người ta cho rằng những đột biến này có thể làm giảm khả năng duy trì telomere và dẫn đến tổn thương ADN. Thiệt hại đối với các gen giúp kiểm soát sự tăng trưởng và phát triển của tế bào có thể làm tế bào phát triển không kiểm soát rồi phát triển thành tế bào ung thư.
Các vấn đề khác
Đột biến gen TERT cũng có mặt ở những người bị bệnh thiếu máu bất sản cô lập, một dạng suy tủy xương xảy ra mà không có các đặc điểm thể chất khác của chứng suy tủy xương bẩm sinh. Người ta cho rằng đột biến ảnh hưởng đến các phần khác nhau của enzyme telomerase có thể là nguyên nhân dẫn đến những đặc điểm này không xuất hiện. Một số người tin rằng thiếu máu bất sản do đột biến gen TERT gây ra thực sự có thể đại diện cho một dạng khởi phát muộn của chứng suy tủy xương bẩm sinh, trong đó các đặc điểm thể chất như chứng loạn dưỡng móng nhẹ và có thể không đáng chú ý.
Các tên gọi khác
- EST2
- hEST2
- TCS1
- telomerase catalytic subunit
- telomerase-associated protein 2
- TERT_HUMAN
- TP2
- TRT
References
- Genetic Testing Information. TERT telomerase reverse transcriptase [ Homo sapiens (human) ]. Retrieved January 31, 2022 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7015
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. TELOMERASE REVERSE TRANSCRIPTASE; TERT. Retrieved January 31, 2022 from https://omim.org/entry/187270
- U.S National Library of Medicine. TERT gene. Retrieved January 31, 2022 from https://medlineplus.gov/genetics/gene/tert/