Gen TERT

Ít nhất 70 đột biến gen TERT đã được xác định trên những người mắc bệnh xơ phổi vô căn (idiopathic pulmonary fibrosis). Bệnh gây ra mô sẹo (xơ hóa) tích tụ trong phổi, nên phổi không thể vận chuyển oxy vào máu hiệu quả. Các đột biến gen TERT được phát hiện tại những trường hợp xơ hóa phổi gia đình và số ít trường hợp đơn lẻ. Một số cá nhân bị xơ hóa phổi tự phát do đột biến gen TERT có các thành viên trong gia đình biểu hiện những đặc điểm khác của suy tủy xương, như thiếu máu bất sản hoặc ung thư.

Đột biến gen TERT khiến telomerase suy giảm hoặc mất chức năng, từ đó telomere trở nên ngắn bất thường khi tế bào phân chia. Telomere ngắn lại có thể kích hoạt các tế bào phân chia nhanh chóng (ví dụ: tế bào lót bên trong phổi), ngừng phân chia hoặc chết sớm. Với những người bị xơ hóa phổi tự phát, telomere ngắn hơn liên quan đến bệnh nặng hơn và suy giảm chức năng phổi nhanh hơn. Cần có thêm nghiên cứu bổ sung để xác nhận telomere bị rút ngắn góp phần như thế nào vào đặc điểm tổn thương phổi và sẹo tiến triển của bệnh xơ hóa phổi tự phát.

Xơ hóa phổi tự phát là một bệnh phức tạp có thể do sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường. Nghiên cứu cho thấy nhiều người bệnh mang đột biến gen TERT cũng có thể đã tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ từ môi trường, như khói thuốc lá hoặc một số loại bụi. Có thể các đột biến gen TERT làm tăng nguy cơ phát triển bệnh của một người, sau đó quá trình tiếp xúc với các yếu tố môi trường có thể gây ra bệnh.

Ít nhất 40 đột biến gen TERT gây ra chứng suy tủy xương bẩm sinh (dyskeratosis congenita). Người bệnh có biểu hiện đặc trưng như màu da thay đổi, các mảng trắng bên trong miệng, móng tay và móng chân hình thành bất thường (chứng loạn dưỡng móng). Người bệnh có nguy cơ phát triển một số bệnh đe dọa đến tính mạng, bao gồm ung thư và xơ phổi. Nhiều bệnh nhân cũng phát triển một tình trạng nghiêm trọng gọi là thiếu máu bất sản (suy tủy xương)—khi tủy xương không sản xuất đủ tế bào máu mới.

Đa số đột biến gen TERT thay đổi các axit amin đơn lẻ trong protein hTERT, nên protein hTERT trở nên không ổn định hoặc rối loạn chức năng. Các đột biến này can thiệp vào chức năng của telomerase, dẫn đến telomerase suy giảm khả năng duy trì telomere và telomere bị rút ngắn độ dài. Các tế bào phân chia nhanh đặc biệt dễ bị tổn thương do telomere ngắn lại. Vì vậy, người bệnh có thể gặp nhiều vấn đề ảnh hưởng đến các tế bào phân chia nhanh chóng trong cơ thể như tế bào móng, nang lông, da, niêm mạc miệng và tủy xương.

Nhiễm sắc thể đứt gãy và mất ổn định do duy trì không đủ telomere có thể dẫn đến những thay đổi di truyền cho phép tế bào phân chia mất kiểm soát rồi hình thành khối u ung thư.

Đột biến gen TERT liên quan đến nguy cơ mắc nhiều loại ung thư khác nhau, đặc biệt một loại ung thư da gọi là ung thư hắc tố và một dạng ung thư máu gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (acute myeloid leukemia). Người ta cho rằng những đột biến này có thể làm giảm khả năng duy trì telomere và dẫn đến tổn thương ADN. Thiệt hại đối với các gen giúp kiểm soát sự tăng trưởng và phát triển của tế bào có thể làm tế bào phát triển không kiểm soát rồi phát triển thành tế bào ung thư.