Sản phẩm sinh học liệu pháp sống

Giới thiệu

Trong những thập kỉ gần đây, sử dụng kháng sinh để điều trị các bệnh nhiễm trùng đã trở thành một phương pháp chủ yếu trong y học hiện đại. Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc kháng sinh ngày càng gia tăng. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, kháng thuốc kháng sinh dự kiến sẽ gây ra hơn 10 triệu ca tử vong hàng năm nếu không có các giải pháp mới. Hơn nữa, kháng sinh còn tiêu diệt các vi khuẩn có lợi cho cơ thể, tình trạng này có thể gây ra rối loạn hệ vi sinh đường ruột (dysbiosis) và dẫn đến các biến chứng tiêu hóa, hệ miễn dịch suy yếu và nhiễm trùng tái phát.

Ngoài ra, nhiều bệnh lí hiện đại như viêm đại tràng, hội chứng ruột kích thích, béo phì và thậm chí các rối loạn về hành vi cũng có liên quan đến rối loạn hệ vi sinh đường ruột. Các nhà khoa học đang tích cực tìm kiếm những phương pháp điều trị mới thay thế cho kháng sinh truyền thống. Từ nhu cầu đó, một lĩnh vực nghiên cứu mới đã ra đời nhằm sử dụng các vi khuẩn sống có lợi trong điều trị bệnh tật. Hướng tiếp cận này dẫn đến sự phát triển của một lớp thuốc mới được gọi là sản phẩm sinh học liệu pháp sống, hay Live Biotherapeutic Product (LBP).

Sản phẩm sinh học liệu pháp sống là gì?

Theo Cơ quan Quản lí Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA), sản phẩm sinh học liệu pháp sống được định nghĩa là sản phẩm sinh học chứa các sinh vật sống như vi khuẩn được sử dụng nhằm phòng chống, điều trị hoặc chữa khỏi bệnh trên người và không phải là vaccine.

Định nghĩa này bao gồm ba tiêu chí quan trọng sau:

• Sản phẩm phải chứa các vi sinh vật sống, chủ yếu là vi khuẩn hoặc nấm men
• Các vi sinh vật này được sử dụng với mục đích điều trị hoặc phòng chống bệnh, không chỉ cải thiện sức khỏe chung
• Sản phẩm này không được phân loại như vaccine hoặc liệu pháp gen

Khác với kháng sinh, LBP không tiêu diệt các vi khuẩn gây bệnh. Thay vào đó, các vi khuẩn sống chứa trong LBP hỗ trợ, tương tác phức tạp với hệ miễn dịch và hệ vi sinh vật bản địa của cơ thể.

LBP thường được phân loại thành hai nhóm chính:

• LBP dựa trên nhân tố tự nhiên: được lấy từ những người khỏe mạnh hoặc được chọn lọc từ hệ vi sinh vật tự nhiên
• LBP được thiết kế: các chủng vi khuẩn được chọn lọc hoặc thậm chí được biến đổi gen nhằm đạt được những hiệu ứng trị liệu cụ thể

Cơ chế hoạt động

Hệ vi sinh vật đường ruột của con người (được gọi là microbiome) chứa hàng trăm tỉ vi khuẩn từ hàng ngàn loài khác nhau. Những vi khuẩn này có mối quan hệ cộng sinh với cơ thể. Hệ vi sinh vật lành mạnh giúp cơ thể tiêu hóa thực phẩm, sản xuất các vitamin thiết yếu như vitamin K, điều chỉnh hệ miễn dịch và tạo ra các chất kháng viêm.

Khi hệ vi sinh vật mất cân bằng, các vi khuẩn gây bệnh có thể phát triển ngoài tầm kiểm soát. Một ví dụ điển hình là Clostridioides difficile—một vi khuẩn gây ra các bệnh nhiễm trùng đường ruột nặng nề, chủ yếu sau khi bệnh nhân sử dụng kháng sinh. Tình trạng rối loạn hệ vi sinh (dysbiosis) khiến các vi khuẩn có lợi không thể cạnh tranh hiệu quả nên C. difficile sinh sôi nhanh chóng một cách thuận lợi.

Sản phẩm sinh học liệu pháp sống hoạt động thông qua nhiều cơ chế khác nhau để phục hồi sự cân bằng của microbiome:

• Phục hồi đa dạng vi khuẩn: LBP bổ sung các chủng vi khuẩn có lợi vào hệ vi sinh vật. Những vi khuẩn này tái tạo các chủng bản địa, khôi phục tính đa dạng sinh học. Một hệ vi sinh đa dạng hạn chế không gian cho vi khuẩn gây bệnh phát triển.
• Cạnh tranh tài nguyên: các vi khuẩn có lợi từ LBP sẽ cạnh tranh không gian sinh sống cùng chất dinh dưỡng với mầm bệnh. Khi chiếm lĩnh được môi trường, chúng ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn có hại.
• Sản xuất các chất bảo vệ: vi khuẩn có lợi tổng hợp nhiều hợp chất hữu ích như axit béo chuỗi ngắn (SCFA), butyrate. Các chất này cung cấp năng lượng cho tế bào ruột, điều hòa miễn dịch và bảo vệ niêm mạc ruột.
• Điều chỉnh chuyển hóa mật: một số chủng vi khuẩn chuyển đổi axit mật chính thành axit mật thứ cấp. Axit mật thứ cấp cản trở C. difficile nảy mầm nên giảm khả năng gây bệnh.
• Điều chỉnh hệ miễn dịch: vi khuẩn có lợi kích thích tế bào miễn dịch tạo phản ứng chọn lọc, giảm viêm quá mức và tăng sức đề kháng trước mầm bệnh.

Sự khác biệt giữa sản phẩm sinh học liệu pháp sống và probiotics

LBP và probiotics tuy đều chứa vi khuẩn sống nhưng có nhiều điểm khác biệt căn bản.

Probiotics được phân loại như thực phẩm hoặc thực phẩm bổ sung, không cần chứng minh hiệu quả điều trị trước khi bán ra thị trường. Ngược lại, LBP được quản lí như thuốc sinh học, phải trải qua thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt để chứng minh tính an toàn và hiệu quả.

Xét về nguồn gốc và thành phần, probiotics có thể chứa một hoặc nhiều chủng vi khuẩn, thành phần có thể biến đổi giữa các lô sản xuất. Trong khi đó, LBP (nhất là sản phẩm được FDA chấp thuận) có thành phần được kiểm soát nghiêm ngặt, chuẩn hóa. Nhà sản xuất LBP phải chứng minh mỗi lô sản phẩm chứa số lượng vi khuẩn sống xác định và các chủng vi khuẩn được nhận dạng chính xác.

Ngoài ra, probiotics thường được dùng như thực phẩm bổ sung cho sức khỏe tổng quát, trong khi LBP được phát triển nhằm điều trị các bệnh lí cụ thể. Chẳng hạn, LBP hiện được phê duyệt để ngăn ngừa tái nhiễm C. difficile.

Các sản phẩm sinh học liệu pháp sống đã được phê duyệt

Cho đến nay, Cơ quan Quản lí Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt hai sản phẩm sinh học liệu pháp sống cho sử dụng lâm sàng.

Rebyota được phê duyệt tháng 11/2022, là sản phẩm LBP đầu tiên được FDA chấp thuận. Sản phẩm này được chế tạo từ phân của người khỏe mạnh, sau đó trải qua quá trình sàng lọc nhằm loại trừ 29 loại vi sinh vật gây bệnh. Sau khi lọc bỏ tạp chất, sản phẩm cuối cùng chứa hỗn hợp phức tạp gồm hàng trăm chủng vi khuẩn. Rebyota được đưa vào cơ thể qua đường trực tràng.

Kết quả thử nghiệm lâm sàng của Rebyota rất khả quan. Sau 8 tuần điều trị, 73% bệnh nhân suy giảm miễn dịch và 76% bệnh nhân có miễn dịch bình thường không bị tái nhiễm C. difficile. Sau 6 tháng, trên 90% bệnh nhân không tái nhiễm. Con số này vượt trội so với điều trị kháng sinh đơn thuần với tỉ lệ tái nhiễm 30–50%.

Vowst được phê duyệt tháng 4/2023, là sản phẩm LBP thứ hai, cũng là sản phẩm đầu tiên dùng đường uống dưới dạng viên nang. Khác với Rebyota, Vowst chỉ chứa bào tử vi khuẩn Firmicutes được tuyển chọn từ phân người khỏe mạnh thông qua qui trình xử lí ethanol để loại bỏ vi khuẩn không phải bào tử, sau đó lọc cô đặc. Sản phẩm cuối chứa bào tử từ khoảng 50 loài vi khuẩn.

Khi sử dụng thuốc, người bệnh chỉ cần uống 4 viên nang mỗi ngày trong 3 ngày liên tiếp, thay vì phải trải qua thủ thuật xâm lấn. Kết quả thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả rõ rệt. Sau 8 tuần, chỉ 12,4% bệnh nhân dùng Vowst bị tái nhiễm, so với 39,8% trên nhóm dùng giả dược. Hiệu quả này duy trì đến tuần 24 với 75% bệnh nhân không tái nhiễm.

Qui trình phát triển và phê duyệt

Qui trình phát triển và phê duyệt sản phẩm sinh học liệu pháp sống đòi hỏi rất nhiều nguồn lực cùng thời gian.

Giai đoạn đầu tiên tập trung vào nghiên cứu cơ bản. Các nhà khoa học phải xác định chính xác những chủng vi khuẩn hoặc tổ hợp vi khuẩn có khả năng mang lại hiệu quả điều trị cho bệnh lí mục tiêu. Quá trình này bao gồm hàng loạt thử nghiệm trong ống nghiệm và trên mô hình động vật để làm sáng tỏ cơ chế tác động của vi khuẩn. Các nhà nghiên cứu phải hiểu rõ cách thức vi khuẩn tương tác với hệ miễn dịch, tác động lên môi trường đường ruột và ảnh hưởng đến bệnh lí.

Sau khi có kết quả nghiên cứu khả quan, giai đoạn phát triển sản xuất bắt đầu. Đây là thách thức lớn vì vi khuẩn sống rất nhạy cảm với điều kiện môi trường như nhiệt độ, độ ẩm, độ pH. Nhà sản xuất phải thiết lập qui trình sản xuất đảm bảo tạo ra sản phẩm ổn định, nhất quán và an toàn. Mọi công đoạn đều phải tuân thủ nghiêm ngặt tiêu chuẩn Thực hành sản xuất tốt (GMP) dành cho dược phẩm. Mỗi lô sản phẩm trải qua kiểm tra kĩ lưỡng về số lượng vi khuẩn sống, độ tinh khiết, không nhiễm vi sinh vật ngoại lai hay chất độc hại.

Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng diễn ra qua ba pha chính. Pha I tập trung đánh giá tính an toàn cơ bản trên nhóm nhỏ người tình nguyện khỏe mạnh. Pha II mở rộng sang nhóm bệnh nhân mắc bệnh mục tiêu để kiểm tra hiệu quả điều trị và độ an toàn. Pha III là thử nghiệm qui mô lớn nhất, thu nạp nhiều bệnh nhân hơn nhằm củng cố bằng chứng về hiệu quả và phát hiện các tác dụng phụ hiếm gặp. Toàn bộ quá trình thử nghiệm lâm sàng có thể kéo dài nhiều năm với chi phí lên đến hàng triệu đô la.

Bước cuối cùng là xin cấp phép từ FDA. Công ty nộp hồ sơ đăng ký sinh học chứa toàn bộ dữ liệu nghiên cứu, từ kết quả thử nghiệm tiền lâm sàng đến số liệu thử nghiệm lâm sàng, qui trình sản xuất và kế hoạch giám sát sau khi đưa ra thị trường. FDA sẽ phân tích kĩ lưỡng mọi khía cạnh, cân nhắc giữa lợi ích điều trị và rủi ro tiềm ẩn của sản phẩm. Quá trình thẩm định thường kéo dài 1–2 năm trước khi FDA đưa ra quyết định cuối cùng.

Ứng dụng lâm sàng trong hiện tại và tương lai

Hiện nay, các LBP được phê duyệt chủ yếu được sử dụng cho tái nhiễm Clostridioides difficile. Đây là một ứng dụng quan trọng bởi vì các bệnh nhiễm trùng đường ruột do C. difficile là một vấn đề y tế công cộng có tác động kinh tế lớn. Hàng năm, hàng triệu bệnh nhân phải nhập viện vì bệnh này, gây tổn thất kinh tế lớn.

Tuy nhiên, tiềm năng của LBP vượt xa những bệnh nhiễm trùng. Các nhà khoa học đang khám phá khả năng sử dụng LBP cho nhiều bệnh khác nhau. Những ứng dụng tiềm năng bao gồm:

• Các bệnh viêm ruột: những chủng vi khuẩn cụ thể đã được chứng minh rằng có thể giảm viêm trên những bệnh nhân bị viêm loét đại tràng và bệnh Crohn. Các thử nghiệm lâm sàng đang được thực hiện nhằm kiểm tra khả năng cải thiện triệu chứng của một LBP có tên MH002, bao gồm sáu chủng vi khuẩn được chọn lọc kĩ lưỡng.
• Viêm dạ dày âm đạo: không chỉ ruột, hệ vi sinh âm đạo cũng có thể trở nên mất cân bằng, dẫn đến viêm dạ dày âm đạo. Các LBP có khả năng phục hồi hệ vi sinh âm đạo đang được nghiên cứu.
• Nhóm bệnh chuyển hóa: nghiên cứu cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa rối loạn hệ vi sinh đường ruột với béo phì và tiểu đường type 2. LBP có khả năng phục hồi cân bằng hệ vi sinh, từ đó quá trình chuyển hóa trong cơ thể được cải thiện.
• Nhóm bệnh dị ứng: hệ vi sinh khỏe mạnh giữ vai trò quan trọng trong bảo vệ trẻ nhỏ khỏi các bệnh dị ứng. Nhiều nghiên cứu đang thử nghiệm khả năng sử dụng LBP như một biện pháp phòng ngừa dị ứng.
• Nhóm bệnh liên quan đến não: ngày càng nhiều bằng chứng khoa học chứng minh tác động của hệ vi sinh đường ruột lên chức năng não thông qua “trục ruột-não”. Dựa trên cơ sở này, các nhà nghiên cứu đang tìm hiểu khả năng ứng dụng LBP trong điều trị các rối loạn tâm thần như trầm cảm, lo âu và tự kỉ.

Thách thức

Mặc dù LBP có tiềm năng lớn, quá trình phát triển vẫn gặp phải nhiều thách thức.

• Hiểu biết chưa đầy đủ về cơ chế: khoa học hiện đại chưa nắm rõ hoàn toàn cơ chế hoạt động của vi khuẩn có lợi trong cơ thể. Mối tương tác phức tạp giữa vi khuẩn, hệ miễn dịch và các hợp chất sinh học khiến dự đoán kết quả điều trị trở nên khó khăn.
• Sự khác biệt giữa các cá nhân: mỗi người có hệ vi sinh độc đáo riêng, do đó phương pháp điều trị hiệu quả với người này có thể không mang lại kết quả tương tự cho người khác. Điều này gây khó khăn trong phát triển LBP phù hợp cho nhiều đối tượng.
• Cách bảo quản: vi khuẩn sống rất nhạy cảm với môi trường. Nhiệt độ, độ ẩm, độ pH không phù hợp có thể khiến chúng chết hoặc mất tác dụng điều trị. Điều này tạo ra nhiều khó khăn trong quá trình bảo quản, vận chuyển và lưu trữ sản phẩm.
• Độ an toàn: LBP chứa vi sinh vật sống nên tiềm ẩn một số rủi ro. Dù nhà sản xuất đã loại bỏ các mầm bệnh nguy hiểm, vẫn có khả năng xảy ra tác dụng không mong muốn hoặc lây truyền tác nhân gây bệnh, cực kì nguy hiểm với người suy giảm miễn dịch.
• Chi phí: quá trình nghiên cứu và phát triển LBP đòi hỏi chi phí lớn, lên đến hàng triệu đô la. Điều này khiến giá thành sản phẩm rất cao, gây khó khăn cho người bệnh trong tiếp cận điều trị.

Lời kết

Sản phẩm sinh học liệu pháp sống (LBP) đánh dấu một bước tiến quan trọng trong công nghệ y sinh. Phương pháp sử dụng vi khuẩn sống nhằm phục hồi cân bằng hệ vi sinh không chỉ mở ra hướng điều trị mới cho các bệnh nhiễm trùng mà còn cho nhiều vấn đề sức khỏe khác. Mặc dù còn nhiều thách thức từ kiến thức chưa đầy đủ về cơ chế đến chi phí cao, không thể phủ nhận tiềm năng của LBP. Các nghiên cứu tiếp tục cùng sự phát triển sản phẩm mới sẽ giúp LBP trở thành phương pháp quan trọng trong phòng ngừa và điều trị bệnh trong tương lai gần.