Trong cuộc chiến chống ung thư, các phương pháp điều trị truyền thống như hóa trị, xạ trị hay phẫu thuật giữ vai trò quan trọng nhưng mang lại nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, cũng như hiệu quả còn hạn chế, nhất là với các khối u rắn giai đoạn di căn.
Vào thập niên 1980, các nhà khoa học bắt đầu nghiên cứu khả năng khai thác hệ miễn dịch để chống ung thư. Năm 2017, FDA phê duyệt liệu pháp CAR-T đầu tiên, đánh dấu bước ngoặt trong điều trị ung thư máu. Tuy nhiên, CAR-T chỉ nhận diện được kháng nguyên trên bề mặt tế bào, những kháng nguyên này chỉ chiếm khoảng 10% tổng số protein tiềm năng. Đáng chú ý, khối u rắn thường ít biểu hiện các kháng nguyên bề mặt, do đó CAR-T kém hiệu quả trong điều trị các khối u dạng này.
Giới hạn của CAR-T đặt ra yêu cầu phát triển một liệu pháp mới có thể nhận diện cả những protein của khối u nằm sâu trong tế bào. Vì vậy, liệu pháp TCR-T ra đời với khả năng nhận diện protein khối u bên trong tế bào. TCR-T dần trở thành vũ khí hiệu quả chống lại nhiều loại khối u rắn, vượt qua rào cản mà CAR-T đang đối mặt. Ưu thế vượt trội của TCR-T trong điều trị khối u rắn đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng. Vào tháng 8/2024, FDA đã phê duyệt TECELRA (một phương pháp điều trị dựa trên TCR-T) trong điều trị cho bệnh nhân ung thư xương mô mềm không thể phẫu thuật hoặc đã di căn.
TCR là gì?
Thụ thể tế bào T (TCR) là phức hợp protein then chốt trong cơ chế hoạt động của liệu pháp TCR-T. Nằm trên bề mặt tế bào lympho T, TCR được cấu tạo từ hai chuỗi protein α và β kết nối với nhau thông qua liên kết disulfide. Hai chuỗi này kết hợp chặt chẽ với nhóm protein CD3 (CD3ε/γ/δ/ζ) tạo thành một hệ thống truyền tín hiệu hoàn chỉnh để tế bào T có thể nhận diện kháng nguyên ngoại lai.
Cơ chế nhận diện kháng nguyên
Cơ chế nhận diện kháng nguyên của TCR phụ thuộc chặt chẽ vào hệ thống HLA—họ protein hiện diện trên bề mặt phần lớn tế bào trong cơ thể. TCR không trực tiếp nhận diện kháng nguyên nguyên vẹn mà chỉ nhận biết các mảnh peptide được HLA trình diện. Sự đa dạng của HLA với hơn 20.000 biến thể tại các vị trí HLA class I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) tạo nên tính đặc hiệu trong nhận diện kháng nguyên của TCR.
Nguyên lí hạn chế HLA chi phối khả năng nhận diện của TCR. Mỗi TCR chỉ có thể nhận diện peptide khi được trình diện bởi một biến thể HLA cụ thể. Ví dụ, TCR được thiết kế nhận diện kháng nguyên qua HLA-A02:01 sẽ không thể nhận biết cùng kháng nguyên đó nếu được trình diện bởi biến thể HLA khác.
Cơ chế nhận diện này tạo nên điểm khác biệt quan trọng giữa TCR với thụ thể kháng nguyên khối u CAR (Chimeric Antigen Receptor). TCR nhận diện phụ thuộc HLA cho phép tiếp cận được các kháng nguyên nội bào, mở rộng phạm vi tấn công ung thư. Ngược lại, CAR nhận diện độc lập với HLA nhưng chỉ giới hạn trên các kháng nguyên bề mặt.
Chuỗi tín hiệu này kích hoạt đồng thời nhiều chức năng của tế bào T, bao gồm:
- Kích hoạt tế bào T: các đường tín hiệu bên trong tế bào được kích hoạt, dẫn đến những thay đổi trong bộ gen của tế bào T
- Sinh sản: tế bào T bắt đầu chia nhanh chóng để tạo ra nhiều bản sao
- Giải phóng các hóa chất: tế bào T giải phóng cytokine (chẳng hạn như interferon-gamma) nhằm kích hoạt các phần khác của hệ miễn dịch
- Tiêu diệt tế bào: tế bào T giết chết tế bào mục tiêu bằng cách giải phóng các hạt chứa protein độc hại được gọi là perforin và granzyme
TCR thể hiện độ nhạy vượt trội khi chỉ cần từ 1-50 phân tử peptide-HLA để kích hoạt đáp ứng, trong khi CAR đòi hỏi hàng nghìn phân tử kháng nguyên. Do đó, TCR-T có thể phát hiện và tấn công tế bào ung thư ngay cả khi lượng kháng nguyên rất thấp, mang lại lợi thế quan trọng trong điều trị giai đoạn sớm của bệnh.
Nguồn: Nature
Các loại kháng nguyên mà TCR-T có thể nhận diện
Kháng nguyên liên quan với khối u (TAA)
Kháng nguyên liên quan với khối u là những phân tử được biểu hiện cao trên tế bào ung thư nhưng cũng tồn tại trên các tế bào bình thường. Chẳng hạn, MART-1 (melanoma-associated antigen recognized by T cells) hiện diện trên cả tế bào hình thành sắc tố bình thường và trên tế bào melanoma (ung thư hắc tố).
Sự khác biệt về số lượng kháng nguyên giữa tế bào ung thư và tế bào thường giúp TCR-T nhận diện và tấn công chủ yếu vào tế bào ung thư. Tuy nhiên, vì kháng nguyên vẫn có mặt trên tế bào bình thường, TCR-T có thể gây tổn thương cho cả mô lành.
Kháng nguyên ung thư-mầm (CGA)
CGA là nhóm protein thường chỉ xuất hiện trong tế bào sinh dục như tinh trùng và trứng. Trong điều kiện bình thường, các tế bào sinh dục không biểu hiện phân tử HLA trên bề mặt, dù mang CGA, chúng vẫn không bị hệ miễn dịch tấn công. Tuy nhiên, khi tế bào ung thư bất thường biểu hiện CGA và trình diện chúng qua HLA, chúng trở thành mục tiêu lí tưởng cho TCR-T. NY-ESO-1 và MAGE-A4 là hai CGA phổ biến, thường xuất hiện trong nhiều loại u rắn.
Kháng nguyên ung thư-đặc hiệu (TSA)
Một loại kháng nguyên khác xuất hiện khi các tế bào ung thư có những đột biến di truyền duy nhất không tồn tại trong các tế bào bình thường. Chúng được gọi là kháng nguyên ung thư-đặc hiệu và được chia thành hai nhóm chính:
- Kháng nguyên virus: nếu ung thư được gây ra bởi một virus (như HPV trong ung thư cổ tử cung hoặc EBV trong một số bệnh lympho), các tế bào T có thể được chỉnh sửa để nhắm vào những protein từ virus. Bởi vì những protein này không tồn tại trong các tế bào bình thường, liệu pháp ít có nguy cơ tác động đến mô lành.
- Neoantigen: trong quá trình phát triển, tế bào ung thư tích lũy hàng nghìn đột biến. Một số trong những đột biến này tạo ra các phân tử protein hoàn toàn mới được gọi là neoantigen, những kháng nguyên được tạo ra chỉ bởi tế bào ung thư của bệnh nhân đó. Một số neoantigen phổ biến (public neoantigen) xuất hiện trên nhiều bệnh nhân bao gồm đột biến gen KRAS trong ung thư tụy hoặc TP53. Neoantigen là mục tiêu lí tưởng cho TCR-T vì chúng chỉ xuất hiện trên tế bào ung thư, do đó tác dụng phụ trên mô lành được giảm thiểu.
Qui trình tạo và sử dụng liệu pháp TCR-T
1.Thu thập tế bào từ bệnh nhân
Máu của bệnh nhân được rút ra và đưa vào máy li tâm để phân tách thành các lớp dựa trên tỉ trọng gồm hồng cầu (nặng nhất), bạch cầu và tiểu cầu (lớp giữa), và huyết tương (nhẹ nhất).
Lớp tế bào bạch cầu, nơi chứa tế bào T, được máy tách riêng và thu nhận. Các thành phần máu còn lại như hồng cầu, tiểu cầu và huyết tương được trả về cơ thể bệnh nhân thông qua một đường truyền khác.
Qui trình này thường kéo dài 3–4 giờ, trong đó máu của bệnh nhân liên tục được đưa qua máy. Bệnh nhân được theo dõi các chỉ số sinh tồn trong suốt quá trình. Phương pháp này an toàn và cho phép thu được số lượng lớn tế bào T cần thiết.
Nguồn: ihope
2.Chỉnh sửa di truyền tế bào T
Phương pháp truyền thống sử dụng vector virus (retrovirus hoặc lentivirus) đã được biến đổi an toàn để mang gen mã hóa TCR đặc hiệu vào tế bào T. Qui trình này mất 10-14 ngày, đảm bảo độ ổn định và hiệu quả cao nhưng tốc độ còn chậm.
Phương pháp hiện đại hơn là công nghệ CRISPR-Cas9, cho phép chỉnh sửa gen trực tiếp mà không cần virus. Ưu điểm của CRISPR là có thể đồng thời cấy TCR mới và bất hoạt TCR tự nhiên, tạo TCR đặc hiệu cho từng bệnh nhân.
3.Nuôi cấy
Sau khi được chỉnh sửa gen, tế bào T được nuôi cấy trong môi trường chuyên biệt nhằm kích thích tăng sinh. Quá trình kéo dài 1–2 tuần nhằm đạt số lượng hàng tỉ tế bào và chất lượng về biểu hiện TCR cũng như chức năng tế bào.
4.Truyền tế bào
Trước khi truyền TCR-T, bệnh nhân cần được hóa trị tiền xử lí (lymphodepletion) để loại bỏ tế bào lympho tự nhiên. Bước này tạo điều kiện thuận lợi cho TCR-T phát triển, giảm sự cạnh tranh với tế bào miễn dịch tự nhiên. TCR-T sau đó được truyền qua đường tĩnh mạch, chúng di chuyển đến khối u để nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư mang kháng nguyên đích.
Toàn bộ qui trình từ thu nhận đến truyền tế bào thường kéo dài 3–4 tuần, đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa các đơn vị lâm sàng và phòng thí nghiệm sản xuất. Mỗi giai đoạn đều tuân thủ nghiêm ngặt các tiêu chuẩn sản xuất và kiểm soát chất lượng để đảm bảo an toàn cũng như hiệu quả điều trị.
Một số nghiên cứu đáng chú ý
Liệu pháp TCR-T đã chứng minh hiệu quả điều trị ung thư xương mô mềm thông qua hai kháng nguyên đích quan trọng gồm NY-ESO-1 và MAGE-A4. NY-ESO-1 xuất hiện trên 50-80% bệnh nhân ung thư xương mô mềm. Thử nghiệm lâm sàng trên 8 bệnh trong nhân giai đoạn không thể phẫu thuật cho thấy tỉ lệ đáp ứng khách quan (ORR) đạt 50%, nghĩa là một nửa số bệnh nhân có khối u thu nhỏ đáng kể. Một nghiên cứu khác trên 12 bệnh nhân cũng đạt ORR 41,7% với thời gian đáp ứng kéo dài đến 13 tháng.
Đột phá quan trọng nhất là FDA phê duyệt TECELRA (afamitresgene autoleucel) vào tháng 8/2024, đánh dấu liệu pháp TCR-T đầu tiên được chấp thuận trong điều trị khối u rắn. TECELRA nhắm đến MAGE-A4, kháng nguyên hiện diện trên 80% bệnh nhân ung thư xương mô mềm. Thử nghiệm lâm sàng SPEARHEAD-1 trên 44 bệnh nhân cho thấy ORR đạt 43,2%. Đáng chú ý, nhiều bệnh nhân đã kéo dài thời gian sống sau khi đã hết phương án điều trị khác.
Nguồn: European Biotechnology
Những thách thức và rủi ro của liệu pháp TCR-T
Hạn chế HLA
TCR chỉ nhận diện kháng nguyên khi được trình diện bởi một biến thể HLA cụ thể, tạo ra giới hạn trong lựa chọn bệnh nhân. Chẳng hạn, TCR-T thiết kế cho HLA-A*02:01 chỉ phù hợp với 48% người da trắng tại Hoa Kỳ. Do đó, các nhà sản xuất phải phát triển nhiều phiên bản TCR-T cho các biến thể HLA khác nhau hoặc tập trung vào các biến thể phổ biến nhất.
Độc tính ngoài mục tiêu
Một trong những rủi ro lớn nhất là những tế bào T được chỉnh sửa có thể tấn công những tế bào bình thường mang các những kháng nguyên tương tự. Một ví dụ nổi tiếng là nghiên cứu thử nghiệm MAGE-A3 vào những năm 2010. Trong nghiên cứu này, người ta tạo những tế bào T được chỉnh sửa để nhắm vào MAGE-A3—một kháng nguyên ung thư. Tuy nhiên, sau khi được truyền, hai bệnh nhân tử vong vì những tế bào T cũng tấn công các tế bào tim, do tế bào T nhận diện một phân tử khác trong cơ tim được gọi là Titin có một chuỗi amino acid tương tự như MAGE-A3.
Sức đề kháng của bệnh nhân
Một thách thức khác là một số bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp TCR-T hoặc khối u trở nên kháng thuốc. Nguyên nhân có thể do khối u giảm hoặc mất biểu hiện của HLA hoặc có thể giảm biểu hiện kháng nguyên mục tiêu. Ngoài ra, các tế bào T được chỉnh sửa có thể trở nên kiệt sức, nên chúng mất khả năng hoạt động hiệu quả.
Độc tính cytokine và các tác dụng phụ
Mặc dù ít xảy ra hơn so với CAR-T, một số bệnh nhân trong thử nghiệm TCR-T vẫn trải qua hội chứng giải phóng cytokine (Cytokine Release Syndrome – CRS). Hội chứng này khiến tế bào miễn dịch giải phóng quá nhiều những chất hóa học kích hoạt gây sốt cao, rối loạn huyết áp và các triệu chứng khác giống như cảm cúm nặng.
Tương lai của liệu pháp TCR-T
Mở rộng sang nhiều loại ung thư khác
Một trong những lĩnh vực phát triển hứa hẹn nhất là mở rộng liệu pháp TCR-T sang nhiều loại ung thư rắn khác ngoài ung thư xương mô mềm. Các thử nghiệm lâm sàng đang tiếp tục khám phá sử dụng TCR-T nhằm điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư tuyến tụy, ung thư cổ tử cung liên quan HPV và nhiều loại ung thư khác. Hiện nay, có hơn 30 thử nghiệm lâm sàng đang khám phá những ứng dụng điều trị mới của liệu pháp TCR-T.
Neoantigen được cá nhân hóa
Một tiềm năng thú vị của liệu pháp tạo ra các tế bào T nhắm vào các neoantigen đặc trưng của từng bệnh nhân. Thử nghiệm mới nhất từ PACT Pharma và Đại học UCLA đã chứng minh khả năng tạo ra TCR đặc hiệu được thiết kế riêng cho từng người bệnh dựa trên các đột biến đặc trưng trong khối u của họ.
Cải thiện an toàn và hiệu quả
Các nhà khoa học đang phát triển nhiều phương pháp nâng cao hiệu quả và độ an toàn của TCR-T:
- Sử dụng những phương pháp như giải trình tự ARN tế bào đơn (single-cell RNA sequencing) nhằm xác định tính đặc hiệu và an toàn của TCR trước khi sử dụng lâm sàng
- Kết hợp TCR-T với những phương pháp điều trị khác như chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (anti-PD-1 antibodies) nhằm tăng cường hiệu quả
- Chỉnh sửa các tế bào T để sản xuất những yếu tố giúp tế bào sống sót lâu hơn và hoạt động tốt hơn trong vi môi trường khối u
Lời kết
TCR-T là liệu pháp quan trọng trong lĩnh vực điều trị ung thư miễn dịch. Khác với các phương pháp điều trị trước đó bị giới hạn bởi các khối u rắn, liệu pháp TCR-T có khả năng nhắm vào một loạt rộng lớn các kháng nguyên bên trong khối u. Mặc dù còn nhiều hạn chế, những kết ủa nghiên cứu lâm sàng rất hứa hẹn. Với sự phát triển không ngừng của công nghệ chỉnh sửa gen, cùng với nhiều kháng nguyên đích mới đang được phát hiện, TCR-T đang dần trở thành lựa chọn điều trị chính cho nhiều loại ung thư. Đáng chú ý, phương pháp này mang đến hy vọng mới cho bệnh nhân mắc các khối u rắn giai đoạn muộn, những trường hợp trước đây được xem là không thể điều trị.
References
- Shafer, P., Kelly, L. M., Hoyos, V., et al. (2022). Cancer Therapy with TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Frontiers in Immunology, 13, 835762. Retrieved from https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.835762/full
- He, W., Gao, Z., & Wang, G. (2025). TCR-T cell therapy for solid tumors: Challenges and emerging strategies. Frontiers in Pharmacology, 16, 1493346. Retrieved from https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2025.1493346/full
- Baulu, E., & Coulie, P. G. (2023). TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art. Science Advances, 9(7), eadf3700. Retrieved from https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf3700
- Forget, M. A., et al. (2012). The Past, Present, and Future of Adoptive T Cell Therapy. Trends in Immunology, 33(8), 381-388. Retrieved from https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3467412/
- Liang, B., & Murphy, T. L. (2024). FDA Approves Breakthrough Cell Therapy for Synovial Sarcoma. Precision for Medicine. Retrieved from https://www.precisionformedicine.com/blog/fda-approves-breakthrough-cell-therapy-for-synovial-sarcoma
- Cell and Gene Therapy Institute. (2024). Process Steps in Cell Therapy Manufacturing. Retrieved from https://www.cellandgene.com/topic/cell-therapy-manufacturing
- Cancer Research Institute. (2024). Tecelra® Receives FDA Approval: A New Milestone in Cancer Treatment. Retrieved from https://www.cancerresearch.org/blog/tecelra-receives-fda-approval-a-new-milestone-in-cancer-treatment
- Stone, J. D., Harris, D. T., & Kranz, D. M. (2016). Direct molecular mimicry enables off-target cardiovascular toxicity by TCR-engineered T cells. Scientific Reports, 6, 18851. Retrieved from https://www.nature.com/articles/srep18851
- Kunert, A., Llewellyn, M., & Olivé, E. (2023). A systematic safety pipeline for selection of T-cell receptors. Nature Biotechnology, 41, 1299-1309. Retrieved from https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10444760/
- He, W., et al. (2025). TCR-T cell therapy for solid tumors: Challenges and emerging strategies. Frontiers in Immunology. Retrieved from https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11931055/
- Kawai, A., et al. (2023). Results from phase I/II study of NY-ESO-1-specific TCR gene-transduced T cell therapy. Journal of Clinical Oncology, 41(16), 11558. Retrieved from https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.11558
- Pan, Q., et al. (2023). Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific T cell receptor engineered T cells (TAEST16001). Nature Medicine, 29, 1887-1899. Retrieved from https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10439245/
- Ribas, A., et al. (2022). Non-viral precision T cell receptor replacement for solid tumors. Nature, 611, 357-365. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41586-022-05531-1
