Xét nghiệm PLGF trong sàng lọc sớm tiền sản giật

Tiền sản giật là một trong những biến chứng thai kì nghiêm trọng nhất, ảnh hưởng đến 3–5% phụ nữ mang thai trên toàn thế giới và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong mẹ và con. Tại Việt Nam, tiền sản giật được xếp vào nhóm năm tai biến sản khoa hàng đầu cần được quản lí chặt chẽ trong chiến lược chăm sóc sức khỏe sinh sản. Trong những năm gần đây, xét nghiệm yếu tố tăng trưởng nhau thai (Placental Growth Factor – PLGF) đã nổi lên như một công cụ đột phá trong sàng lọc sớm và dự đoán tiền sản giật, mang lại hy vọng mới trong cải thiện kết cục thai kì cho hàng triệu phụ nữ.

Tiền sản giật là gì?

Tiền sản giật là hội chứng đa cơ quan phức tạp, gây ra tăng huyết áp và tổn thương đa cơ quan, thường xuất hiện sau tuần thai thứ 20. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tại các nước đang phát triển, tỉ lệ tử vong liên quan đến rối loạn tăng huyết áp trong thai kì chiếm 16% tổng số ca tử vong mẹ, chỉ sau chảy máu, phá thai và nhiễm trùng. Bệnh lí này gây ra các biến chứng nguy hiểm cho mẹ bao gồm sản giật, hội chứng HELLP, đột quỵ, mà còn ảnh hưởng nghiêm trọng đến thai nhi với nguy cơ sinh non, chậm phát triển trong tử cung và tử vong chu sinh.

Phương pháp chẩn đoán tiền sản giật truyền thống dựa trên các dấu hiệu lâm sàng như tăng huyết áp và protein niệu. Tuy nhiên, những biểu hiện này chỉ xuất hiện khi bệnh đã tiến triển nặng và tổn thương đã hình thành. Hạn chế này khiến quá trình can thiệp sớm và phòng ngừa hiệu quả trở nên khó khăn. Nhận thức rõ điều này, các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu tìm kiếm các dấu ấn sinh học nhằm dự đoán sớm nguy cơ tiền sản giật ngay từ giai đoạn đầu thai kì.

Sự tiến bộ của y học phân tử cùng công nghệ xét nghiệm hiện đại đã mang đến cơ hội mới giúp các nhà khoa học hiểu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh nguồn gốc của tiền sản giật bắt nguồn từ rối loạn quá trình hình thành nhau thai và mạch máu nhau thai trong giai đoạn đầu thai kì. Rối loạn này dẫn đến mất cân bằng giữa các yếu tố tạo mạch và chống tạo mạch, trong đó PLGF đóng vai trò quan trọng hàng đầu.

Yếu tố tăng trưởng nhau thai (PLGF)

PLGF là protein glyco hoá có trọng lượng phân tử 50 kDa, thuộc họ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF family). Protein này được khám phá lần đầu tiên vào năm 1991 bởi nhóm nghiên cứu của Maglione và đồng nghiệp, ban đầu được phân lập từ nhau thai người. Cấu trúc của PLGF bao gồm 132 axit amin, chung tồn tại dưới dạng dimer có khả năng liên kết đặc hiệu với thụ thể VEGFR-1 (Flt-1).

Trong thai kì bình thường, PLGF được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào nguyên bào nuôi (trophoblast) với vai trò quan trọng trong quá trình tạo mạch máu nhau thai. Protein này không chỉ kích thích sự hình thành mạch máu mới mà còn tham gia vào quá trình tái tạo cấu trúc động mạch xoắn tử cung nhằm đảm bảo cung cấp máu đầy đủ cho sự phát triển của thai nhi.

Các nghiên cứu về PLGF trong thai kì đã chỉ ra rằng nồng độ PLGF trong máu người mẹ giảm đáng kể trước khi các triệu chứng lâm sàng của tiền sản giật xuất hiện. Phát hiện quan trọng này đã tạo tiền đề cho ứng dụng PLGF như một dấu ấn sinh học nhằm dự đoán sớm nguy cơ tiền sản giật ngay từ giai đoạn đầu thai kì.

Cơ chế hoạt động của PLGF trong thai kì

PLGF trong thai kì bình thường hoạt động qua nhiều cơ chế để đảm bảo sự phát triển khỏe mạnh của nhau thai và thai nhi. Cơ chế chính là kích thích trực tiếp quá trình tạo mạch máu thông qua liên kết với thụ thể VEGFR-1 trên bề mặt tế bào nội mô mạch máu. Sự liên kết này kích hoạt các đường tín hiệu nội bào như PI3K/Akt và ERK1/2 nhằm thúc đẩy tế bào nội mô tăng sinh, di chuyển và tồn tại, từ đó tạo nên mạng lưới mạch máu dày đặc và hiệu quả trong nhau thai.

PLGF còn giữ vai trò gián tiếp trong điều hòa hoạt tính của VEGF bằng cách tạo phức hợp dị dimer, nó tăng cường khả năng liên kết của VEGF với thụ thể VEGFR-2, khuếch đại tín hiệu tạo mạch. Đồng thời, PLGF cạnh tranh với VEGF trong liên kết VEGFR-1 để giúp VEGF hoạt động mạnh hơn qua con đường VEGFR-2.

Giai đoạn đầu thai kì, PLGF tham gia quá trình xâm lấn của tế bào nguyên bào nuôi vào thành tử cung và tái tạo cấu trúc động mạch xoắn. Quá trình này chuyển đổi động mạch xoắn từ trạng thái co thắt cao thành ống dẫn đường kính lớn, áp lực thấp nhằm đảm bảo cung cấp máu cho nhau thai phát triển.

Trong thai kì tiền sản giật, quá trình xâm lấn của tế bào nguyên bào nuôi bị rối loạn khiến tái tạo động mạch xoắn không hoàn toàn. Tình trạng thiếu máu mãn tính nhau thai xuất hiện, kích thích sản xuất yếu tố chống tạo mạch sFlt-1. sFlt-1 là dạng hòa tan của thụ thể VEGFR-1, đối kháng tự nhiên với VEGF và PLGF. Nồng độ sFlt-1 tăng cao trong máu mẹ sẽ liên kết với PLGF và VEGF, cản trở hoạt động của chúng, gây rối loạn chức năng nội mô mạch máu và các biểu hiện lâm sàng tiền sản giật.

Nghiên cứu cho thấy sFlt-1 trong máu mẹ tăng cao trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng tiền sản giật khoảng 5 tuần. Nồng độ PLGF tự do trong máu mẹ giảm mạnh do bị sFlt-1 trung hòa. Sự mất cân bằng này tạo nên cơ sở sinh lí bệnh tiền sản giật, nó cũng là nguyên lí phát triển xét nghiệm chẩn đoán.

Phương pháp xét nghiệm

Hiện nay, ba hệ thống xét nghiệm PLGF chính đang được ứng dụng rộng rãi trên toàn cầu bao gồm:

• Hệ thống Elecsys của Roche áp dụng công nghệ miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA), cho phép định lượng đồng thời sFlt-1 và PLGF, từ đó tính toán tỉ lệ sFlt-1/PLGF. Nguyên lí của phương pháp này dựa trên phản ứng giữa kháng thể đánh dấu với chất phát quang, khi có kích thích điện hóa sẽ tạo ra tín hiệu huỳnh quang tương ứng với nồng độ chất cần đo. Hệ thống này nổi bật với độ chính xác cao, thời gian xét nghiệm ngắn, thích hợp cho các phòng xét nghiệm có số lượng mẫu lớn. Kết quả được thể hiện dưới dạng tỉ lệ sFlt-1/PLGF kèm các ngưỡng cắt cụ thể giúp loại trừ hoặc chẩn đoán tiền sản giật.
• Hệ thống Triage PLGF của Quidel sử dụng công nghệ miễn dịch huỳnh quang nhằm định lượng PLGF. Nguyên lí hoạt động dựa trên phản ứng kháng nguyên-kháng thể được đánh dấu bằng chất phát huỳnh quang, cường độ huỳnh quang tỉ lệ thuận với nồng độ PLGF. Đây là hệ thống xét nghiệm tại chỗ có thể cung cấp kết quả trong vòng 15 phút, nó rất phù hợp cho các cơ sở y tế cần kết quả nhanh chóng để ra quyết định điều trị. Hệ thống này phát huy hiệu quả cao tại khoa cấp cứu sản khoa và phòng khám ngoại trú.
• Hệ thống Kryptor của BRAHMS áp dụng công nghệ phát xạ cryptate khuếch đại theo thời gian (TRACE). Nguyên lí của phương pháp này dựa trên sự truyền năng lượng cộng hưởng giữa hai chất phát quang để tạo ra tín hiệu huỳnh quang đặc hiệu. Hệ thống này cho phép định lượng PLGF với độ nhạy và độ đặc hiệu cao.

Qui trình lấy mẫu máu xét nghiệm PLGF khá đơn giản, chỉ cần 2–5ml máu tĩnh mạch chứa trong ống chứa EDTA hoặc heparin. Mẫu máu cần được xử lí trong vòng 2–4 giờ sau khi lấy nhằm đảm bảo độ chính xác của kết quả. Huyết tương sau li tâm có thể bảo quản 24 giờ dưới nhiệt độ 2–8°C hoặc đông lạnh -20°C để lưu trữ lâu dài.

Ứng dụng lâm sàng

Xét nghiệm PLGF có hai ứng dụng chính trong lâm sàng sản khoa bao gồm sàng lọc sớm tiền sản giật trong tam cá nguyệt đầu và chẩn đoán tiền sản giật trên những phụ nữ có triệu chứng nghi ngờ. Mỗi ứng dụng có những đặc điểm và yêu cầu kĩ thuật riêng biệt.

Trong sàng lọc sớm tiền sản giật, xét nghiệm PLGF được thực hiện từ tuần thai 11–14, kết hợp thêm các thông tin về tiền sử mẹ, kết quả đo huyết áp động mạch trung bình và siêu âm Doppler động mạch tử cung. Mô hình dự đoán của Tổ chức Y học Thai nhi (FMF) kết hợp tất cả các yếu tố này nhằm tính toán nguy cơ tiền sản giật khởi phát sớm (<37 tuần) và khởi phát muộn (≥37 tuần). Theo nghiên cứu, mô hình sàng lọc sớm kết hợp với điều trị dự phòng aspirin liều thấp rất hữu hiệu để giảm nguy cơ tiền sản giật. Cụ thể, sử dụng aspirin liều 150mg từ tuần thai 11–14, phụ nữ có nguy cơ cao (>1/100) có thể giảm 82% nguy cơ tiền sản giật khởi phát sớm và 62% nguy cơ tiền sản giật chung.

PLGF trong chẩn đoán tiền sản giật được thực hiện từ tuần thai 20–37 nhằm xác định chẩn đoán và dự đoán thời điểm cần kết thúc thai kì. Theo hướng dẫn NICE, xét nghiệm này nên được thực hiện cho phụ nữ mang thai từ 20 tuần đến 34 tuần 6 ngày có dấu hiệu nghi ngờ tiền sản giật.

PLGF có giá trị âm tính cao trong loại trừ tiền sản giật. Nghiên cứu chỉ ra rằng phụ nữ có nồng độ PLGF từ 100 pg/mL trở lên chỉ có 2–8% khả năng phát triển tiền sản giật trong 14 ngày tiếp theo. Do đó, bệnh nhân có thể xuất viện và theo dõi ngoại trú nhằm góp phần giảm tải cho hệ thống y tế và nâng cao chất lượng sống người bệnh.

PLGF dưới 12 pg/mL hoặc tỉ lệ sFlt-1/PLGF trên 85 (tiền sản giật khởi phát sớm) hay trên 110 (tiền sản giật khởi phát muộn) cho thấy nguy cơ cao phát triển tiền sản giật. Những thai phụ này cần được theo dõi chặt chẽ và có thể phải cân nhắc chấm dứt thai kì.

Triển khai tại Việt Nam

Xét nghiệm PLGF đã được triển khai tại Việt Nam tại một số trung tâm y tế lớn. Bệnh viện Phụ sản Thành phố Cần Thơ đã tiên phong áp dụng mô hình sàng lọc tiền sản giật theo FMF kết hợp xét nghiệm PLGF. Kết quả nghiên cứu tại đây phát hiện 10% thai phụ có nguy cơ cao tiền sản giật, trong đó 21,7% phát triển thành tiền sản giật dù đã được dự phòng bằng aspirin.

Nghiên cứu tại miền Nam Việt Nam cũng đã chứng minh hiệu quả của xét nghiệm PLGF trong sàng lọc tiền sản giật. Kết quả khảo sát trên 97 thai phụ trong giai đoạn 24–28 tuần cho thấy tỉ lệ sFlt-1/PLGF có khả năng phân biệt rõ rệt giữa nhóm tiền sản giật và nhóm thai kì bình thường. Đáng chú ý, những thai phụ có tỉ lệ sFlt-1/PLGF thuộc nhóm 25% cao nhất có nguy cơ mắc tiền sản giật cao gấp 10 lần so với các thai phụ có tỉ lệ thấp hơn.

Thách thức và hạn chế

• Chi phí xét nghiệm PLGF hiện dao động từ 800.000 đến 1.500.000 VNĐ cho mỗi lần thực hiện, chưa bao gồm các xét nghiệm và thủ thuật bổ sung trong gói sàng lọc tiền sản giật toàn diện. Mức chi phí này còn khá cao so với thu nhập bình quân của người dân Việt Nam, đặc biệt tại các địa phương có điều kiện kinh tế hạn chế.
• Sự thiếu đồng nhất trong áp dụng ngưỡng cắt và hướng dẫn lâm sàng giữa các hệ thống xét nghiệm khác nhau tạo ra thách thức lớn cho các bác sĩ. Mỗi hệ thống có những tiêu chuẩn riêng, đòi hỏi người thực hiện phải nắm vững đặc điểm và cách diễn giải kết quả của từng phương pháp để đưa ra quyết định lâm sàng chính xác.
• Hiện nay, Bộ Y tế chưa ban hành hướng dẫn thống nhất về qui trình sàng lọc và chẩn đoán tiền sản giật bằng xét nghiệm PLGF. Do đó, mỗi cơ sở y tế áp dụng một phác đồ khác nhau nên khó đánh giá hiệu quả và so sánh kết quả giữa các đơn vị.
• Đội ngũ y tế cần được đào tạo chuyên sâu về cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật, vai trò của các dấu ấn sinh học và kĩ năng diễn giải kết quả xét nghiệm trong từng trường hợp cụ thể. Quá trình này đòi hỏi thời gian và nguồn lực đáng kể để đào tạo, cập nhật thường xuyên.
• Nhiều bác sĩ sản khoa và nữ khoa, đặc biệt tại các bệnh viện tuyến dưới, vẫn chưa quen sử dụng các dấu ấn sinh học trong thực hành lâm sàng. Họ thường có xu hướng dựa vào các dấu hiệu lâm sàng truyền thống để chẩn đoán và theo dõi tiền sản giật.
• Nồng độ PLGF trong máu mẹ chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như tuổi thai, chỉ số khối cơ thể của mẹ, phương pháp thụ thai (tự nhiên hay thụ tinh ống nghiệm) và các bệnh lí kèm theo như đái tháo đường, tăng huyết áp mạn tính. Những yếu tố này cần được xem xét kĩ lưỡng khi đánh giá kết quả xét nghiệm.
• Quá trình tính toán nguy cơ tiền sản giật đòi hỏi sử dụng các phần mềm chuyên dụng phức tạp để chuẩn hóa kết quả theo nhiều thông số. Điều này yêu cầu đầu tư về công nghệ thông tin và đào tạo nhân viên sử dụng phần mềm một cách thành thạo để đảm bảo độ chính xác của kết quả đánh giá.

Lời kết

Xét nghiệm PLGF đánh dấu bước tiến quan trọng trong sàng lọc sớm và chẩn đoán tiền sản giật, mang lại hi vọng mới trong phòng chống biến chứng thai kì nguy hiểm này. Xét nghiệm đã chứng minh giá trị lâm sàng vượt trội so với phương pháp truyền thống thông qua khả năng dự đoán từ tam cá nguyệt đầu và chẩn đoán chính xác khi có triệu chứng nghi ngờ.

Tại Việt Nam, mặc dù triển khai xét nghiệm PLGF đang cho kết quả khả quan, quá trình tối ưu hóa lợi ích còn đòi hỏi nhiều nỗ lực. Các cơ quan quản lí y tế, đơn vị đào tạo và cơ sở y tế cần phối hợp chặt chẽ để xây dựng hướng dẫn thống nhất, nâng cao chất lượng nhân lực, đồng thời đảm bảo mọi thai phụ đều có cơ hội tiếp cận xét nghiệm này.