Ứng dụng vaccine BCG trong điều trị ung thư bàng quang

Bệnh lao là một trong những căn bệnh truyền nhiễm nguy hiểm nhất do vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây ra. Vi khuẩn này lây lan qua không khí khi người bệnh ho, hắt hơi hoặc nói chuyện nên bệnh dễ dàng lan truyền trong cộng đồng. Mặc dù y học hiện đại đã có nhiều tiến bộ, bệnh lao vẫn là thách thức lớn đối với sức khỏe cộng đồng. Thống kê hiện tại cho thấy tình hình đáng báo động: khoảng 1,6 tỉ người đang mang vi khuẩn lao tiềm ẩn trong cơ thể. Hàng năm, hàng triệu người phát bệnh và nhiều trường hợp không qua khỏi, khiến lao trở thành một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu.

Vào đầu thế kỉ 20, khi dịch lao hoành hành tại các thành phố công nghiệp châu Âu, các nhà khoa học tìm kiếm giải pháp có thể phòng chống bệnh này. Năm 1908, Albert Calmette và Camille Guérin—hai nhà khoa học tại Viện Pasteur tại Lille, Pháp—bắt đầu một cuộc tìm kiếm nhằm phát triển vaccine chống lao.

Khoảng 13 năm sau với hơn 200 lần nuôi cấy liên tiếp, họ tạo ra chủng vi khuẩn Mycobacterium bovis suy yếu, không gây bệnh nhưng vẫn kích thích hệ miễn dịch. Vaccine này được đặt theo tên của hai người sáng chế: Bacille Calmette-Guérin, hay viết tắt là BCG. Năm 1921, vaccine này được tiêm chủng lần đầu tiên cho một trẻ sơ sinh tại Paris. Kể từ đó, BCG đã trở thành vaccine được sử dụng rộng rãi nhất trên toàn cầu với hơn 4 tỉ người được tiêm chủng.

Tuy nhiên, vaccine BCG không chỉ có khả năng phòng chống lao. Năm 1930, John Pearl—nhà khoa học người Mỹ tại bệnh viện Johns Hopkins—ghi nhận một phát hiện quan trọng. Qua khám nghiệm tử thi, ông nhận thấy những bệnh nhân từng mắc lao có tỉ lệ ung thư thấp hơn người chưa mắc bệnh. Phát hiện này gợi ý mối liên hệ giữa bệnh lao hoặc các biện pháp can thiệp liên quan với khả năng kháng ung thư.

Vào thập niên 1960–1970, nhóm nghiên cứu của Zbar tại Đại học Yale thực hiện một thí nghiệm đáng chú ý. Họ tiêm BCG trực tiếp vào khối u của chuột thí nghiệm, sau đó khối u thu nhỏ, thậm chí biến mất hoàn toàn. Từ phát hiện này, BCG đã được phát triển thành một trong những loại liệu pháp miễn dịch hỗ trợ chữa trị ung thư bàng quang— một loại ung thư đường tiết niệu phổ biến.

Khả năng phòng chống lao

Cơ chế hoạt động

Vaccine BCG là một loại vaccine sống, nó chứa vi khuẩn sống nhưng đã được làm yếu. Khi được tiêm vào cơ thể, những vi khuẩn BCG suy yếu này kích hoạt toàn bộ hệ miễn dịch. Hệ miễn dịch nhận biết những vi khuẩn lạ này như kẻ thù và bắt đầu sản xuất những tế bào chuyên biệt nhằm chống lại chúng. Quá trình này bao gồm hai hình thức miễn dịch gồm miễn dịch bẩm sinh (innate immunity) và miễn dịch thích ứng (adaptive immunity).

Khi xâm nhập vào cơ thể, BCG được đại thực bào và tế bào tua phát hiện. Những tế bào này nhận diện các thành phần trên bề mặt BCG thông qua những thụ thể chuyên biệt. Sau khi nhận biết BCG, những tế bào này kích hoạt các đường tín hiệu quan trọng như NF-κB và IRF để sản xuất chất điều tiết miễn dịch (cytokines) bao gồm TNF-α và IL-6. Những chất này gây viêm cục bộ và thu hút nhiều tế bào miễn dịch khác tới vị trí viêm.

Sau đó, tế bào tua xử lí BCG và trình diện các thành phần của nó cho tế bào T, chủ yếu là CD4+ T cells (tế bào T helper). Các tế bào T này kích hoạt và phân chia thành nhiều dạng khác nhau, trong đó Th1 cells sản xuất IFN-γ (interferon gamma)—chất then chốt trong hệ miễn dịch. Quá trình này hình thành kí ức miễn dịch khi các tế bào T nhớ lâu dài nhanh chóng nhận ra và tiêu diệt vi khuẩn lao khi cơ thể tiếp xúc lần sau.

Hiệu quả bảo vệ của BCG thay đổi theo vùng địa lí. Tại Vương quốc Anh, mức độ bảo vệ đạt 60–80%, nhưng tại các vùng gần xích đạo, con số này có thể giảm xuống gần 0%. Các nhà khoa học cho rằng sự chênh lệch này liên quan đến nhiều yếu tố như chủng BCG được sử dụng, điều kiện môi trường địa phương và các vi khuẩn khác mà cơ thể từng tiếp xúc.

Hiệu quả và phạm vi bảo vệ

BCG thể hiện hiệu quả cao nhất trong phòng ngừa các dạng lao nguy hiểm trên trẻ em. Vaccine có thể giảm 90% nguy cơ mắc lao não (tuberculous meningitis) và lao phổi biến (miliary TB)—hai dạng bệnh có thể dẫn đến tử vong. Nhờ hiệu quả bảo vệ này, BCG trở thành vaccine phổ biến nhất thế giới với hơn 100 triệu liều được tiêm cho trẻ sơ sinh mỗi năm.

Trẻ sơ sinh nhận vaccine BCG trong những ngày hoặc tuần đầu tiên sau sinh. Sau 2—4 tuần tiêm, vùng tiêm sẽ xuất hiện phản ứng viêm cục bộ với đường kính khoảng 5–10 mm. Phản ứng này chứng tỏ vaccine đang phát huy tác dụng. Dần dần, vùng tiêm hình thành vết sẹo nhỏ, dấu hiệu của quá trình tiêm chủng thành công.

Khả năng bảo vệ của BCG kéo dài từ 10 đến 15 năm, có thể lâu hơn trong một số trường hợp. Mặc dù một số quốc gia cân nhắc tiêm nhắc lại cho thiếu niên, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) không ủng hộ phương án này do lợi ích bổ sung không nhiều.

Độ an toàn

Vaccine BCG tiêm dưới da được đánh giá rất an toàn. Phản ứng thường gặp nhất chỉ giới hạn tại chỗ tiêm với biểu hiện sưng, đỏ và hình thành sẹo nhỏ. Các triệu chứng toàn thân như sốt hay mệt mỏi rất hiếm xuất hiện.

Tuy nhiên, BCG có thể gây nguy hiểm cho người suy giảm miễn dịch nặng. Đáng chú ý, bệnh nhân HIV/AIDS có chỉ số tế bào CD4+ dưới 50 có nguy cơ phát triển bệnh BCG toàn thân (BCG disease). Do đó, vaccine không được chỉ định cho trẻ em nhiễm HIV hoặc người lớn suy giảm miễn dịch nặng.

Ngược lại, BCG hoàn toàn an toàn cho người HIV dương tính còn duy trì chức năng miễn dịch tốt (CD4+ trên 200). Tại các quốc gia có tỉ lệ lao cao, vaccine BCG vẫn được khuyến cáo sử dụng rộng rãi để bảo vệ trẻ em khỏi bệnh lao.

BCG trong điều trị ung thư bàng quang

Ung thư bàng quang là gì?

Ung thư bàng quang thuộc nhóm ung thư phổ biến nhất của hệ tiết niệu. Khoảng 90% ca bệnh là ung thư biểu mô niệu đạo (urothelial carcinoma) phát triển từ các tế bào bề mặt bên trong bàng quang. Phần lớn trường hợp được phát hiện sớm dưới dạng ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC), khi khối u còn giới hạn trong lớp niêm mạc và chưa lan đến lớp cơ. Mặc dù được phát hiện sớm, bệnh vẫn nguy hiểm bởi khả năng tái phát cao sau điều trị.

Trước kia, bệnh nhân ung thư bàng quang thường phải trải qua hóa trị hoặc phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ bàng quang. Các phương pháp này không chỉ tốn kém mà còn gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống.

Cách thức BCG chống ung thư bàng quang

BCG điều trị ung thư bàng quang theo cách khác biệt hoàn toàn so với lao. Thay vì tiêm dưới da, thuốc được đưa trực tiếp vào bàng quang qua ống thông (catheter), nên nó được gọi là liệu pháp nội bàng quang. Phương pháp này giúp BCG tiếp xúc trực tiếp với các tế bào khối u.

Khi đi vào bàng quang, vi khuẩn BCG bám vào bề mặt tế bào ung thư rồi kích thích chúng. Sự tương tác này khởi động phản ứng miễn dịch mạnh mẽ trong bàng quang. Đại thực bào (macrophages) tập trung tại khu vực BCG và tiết ra cytokine, chủ yếu là TNF-α (tumor necrosis factor alpha). TNF-α không chỉ tiêu diệt vi khuẩn BCG mà còn tấn công các tế bào ung thư xung quanh.

Phản ứng miễn dịch mạnh mẽ thu hút tế bào CD4+ T cells đến khu vực ung thư. Các tế bào T thâm nhập vào khối u và sản xuất IFN-γ (interferon gamma). IFN-γ tác động lên khối u, buộc các tế bào ung thư tự hủy hoặc ngừng phân chia.

Qui trình điều trị ung thư bàng quang bằng BCG

Điều trị BCG đòi hỏi một qui trình kéo dài và liên tục. Giai đoạn điều trị đầu tiên bao gồm 6 lần tiêm BCG vào bàng quang, mỗi tuần một lần. Sau khi khối u biến mất hoàn toàn, bệnh nhân cần tiếp tục thực hiện liệu pháp duy trì. Giai đoạn này kéo dài từ 1–3 năm, với tần suất tiêm BCG ba tháng một lần.

Thống kê cho thấy hiệu quả rõ rệt của liệu pháp duy trì. Bệnh nhân hoàn thành đầy đủ cả hai giai đoạn điều trị đạt tỉ lệ sống sót 92% sau 4 năm. Con số này giảm xuống 86% với nhóm chỉ thực hiện đợt cảm ứng ban đầu.

Hiệu quả lâm sàng

BCG thể hiện hiệu quả ấn tượng trong điều trị ung thư bàng quang. Sau phẫu thuật nội soi cắt khối u (TURBT), 60–70% bệnh nhân giai đoạn sớm đạt đáp ứng hoàn toàn khi được tiêm BCG liên tục vào bàng quang, nghĩa là khối u biến mất hoàn toàn. So với hóa trị chỉ giảm 14% tỉ lệ tái phát, BCG giúp giảm tới 40%. Quan trọng hơn, lợi ích này kéo dài bền vững khi các nghiên cứu theo dõi 5 năm cho thấy tỉ lệ tái phát thấp.

BCG còn giữ vai trò then chốt trong ngăn chặn tiến triển bệnh. Ung thư bàng quang có thể phát triển thành dạng xâm lấn cơ (muscle-invasive) và lan rộng sang các cơ quan khác. Trong khi 28–35% bệnh nhân không điều trị gặp tình trạng này, nhóm được tiêm BCG liên tục chỉ có 14% tiến triển nặng. Số liệu này chứng tỏ BCG không chỉ loại bỏ khối u hiện tại mà còn bảo vệ bàng quang khỏi tổn thương ung thư tương lai.

Liệu pháp BCG cũng giúp giảm đáng kể số ca phải cắt bỏ bàng quang. Dù phẫu thuật cắt bỏ bàng quang (radical cystectomy) vẫn là phương pháp chuẩn cho các trường hợp nặng, chỉ 26% bệnh nhân điều trị BCG cần thực hiện, thấp hơn nhiều so với 42% bệnh nhân không dùng BCG.

Tác dụng phụ của liệu pháp BCG nội bàng quang

Dù hiệu quả cao trong điều trị ung thư bàng quang, liệu pháp BCG có thể gây ra nhiều tác dụng phụ. Phần lớn bệnh nhân gặp các triệu chứng nhẹ như tiểu nhiều, tiểu buốt, hoặc tiểu ra máu nhẹ. Các triệu chứng này thường xuất hiện vài giờ sau tiêm và tự khỏi trong vài ngày. Bác sĩ thường khuyến cáo bệnh nhân uống nhiều nước và có thể dùng thuốc giãn cơ bàng quang để giảm khó chịu.

Một số trường hợp hiếm gặp có thể phát triển tác dụng phụ nghiêm trọng. Nguy hiểm nhất là nhiễm BCG toàn thân khi vi khuẩn thoát khỏi bàng quang vào máu. Bệnh nhân có thể sốt cao, mệt mỏi, thậm chí sốc nhiễm khuẩn. Tình trạng này cần điều trị khẩn cấp bằng kháng sinh đặc hiệu như isoniazid, ethambutol và rifampicin. Các biến chứng khác bao gồm viêm hạt tại các cơ quan sinh dục, viêm phổi, viêm khớp hoặc viêm gan, nhưng chỉ gặp trong 1–5% trường hợp.

Bác sĩ thường phòng ngừa tác dụng phụ bằng cách tránh dùng BCG cho bệnh nhân viêm đường tiểu. Sau tiêm, bệnh nhân không nên vận động mạnh trong vài giờ để tránh BCG xâm nhập vào máu. Nếu bệnh nhân sốt hoặc có dấu hiệu nhiễm trùng, cần hoãn tiêm BCG đến khi các triệu chứng này hết hẳn.

BCG biến đổi gen trong điều trị ung thư bàng quang

Các nhà khoa học đã phát triển phiên bản BCG biến đổi gen (recombinant BCG hoặc rBCG) nhằm nâng cao hiệu quả điều trị. Chẳng hạn, đối với chủng rBCG-VPM1002, người ta thay thế gen urease C bằng gen listeriolysin từ vi khuẩn khác. Sự thay đổi này khiến BCG phân hủy nhanh hơn, giải phóng các thành phần vi khuẩn kích thích hệ miễn dịch mạnh mẽ hơn.

Các dạng BCG biến đổi khác được thiết kế nhằm sản xuất cytokine như interferon alpha hoặc protein tăng cường khả năng chống ung thư. Những thử nghiệm lâm sàng đối với các dạng này cho kết quả rất hứa hẹn.

Công nghệ BCG biến đổi mang ý nghĩa quan trọng cho nhóm bệnh nhân không đáp ứng với BCG thông thường. Khoảng 20–30% bệnh nhân ung thư bàng quang không phản ứng tích cực sau đợt cảm ứng hoặc duy trì bằng BCG truyền thống. BCG biến đổi gen có thể trở thành phương án điều trị thay thế cho những bệnh nhân không muốn hoặc không thể thực hiện phẫu thuật cắt bỏ bàng quang.

Lời kết

BCG là liệu pháp y tế hiếm có với khả năng ứng dụng trong hai lĩnh vực tưởng chừng không mấy liên uan: ung thư và nhiễm trùng. Trong thế kỉ 20, vaccine này đã bảo vệ hàng triệu trẻ em khỏi bệnh lao. Bước sang thế kỉ 21, BCG trở thành phương pháp điều trị ung thư bàng quang hiệu quả, vượt trội so với các liệu pháp truyền thống.

Tương lai của BCG còn rộng mở hơn với các phiên bản biến đổi gen. Các nhà khoa học đã cải tiến BCG nhằm tăng hiệu quả, giảm tác dụng phụ và mở rộng khả năng điều trị.