Zevaskyn: Liệu pháp gen tự thân điều trị “bệnh da cánh bướm”

Trong lĩnh vực da liễu di truyền, bệnh ly thượng bì bọng nước di truyền thể lặn (Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa – RDEB) luôn được xem là thách thức lớn. Người mắc phải căn bệnh này thường được gọi bằng cái tên đầy xót xa là “đứa trẻ bươm bướm”, bởi vì họ có làn da mỏng manh và dễ tổn thương giống như đôi cánh của loài bướm. Chỉ một tác động cọ xát nhẹ nhàng nhất cũng có thể gây ra những vết phồng rộp đau đớn, dẫn đến các vết thương mãn tính không bao giờ lành, để lại sẹo và làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy khởi phát sớm.

Suốt nhiều thập kỉ, y học hiện đại chỉ có thể thực hiện biện pháp chăm sóc hỗ trợ, thay băng và kiểm soát nhiễm trùng, chứ chưa thể tác động trực tiếp vào căn nguyên di truyền của bệnh. Chính từ nhu cầu cấp thiết về một giải pháp điều trị triệt để, các nhà khoa học đã nghiên cứu và phát triển Zevaskyn (prademagene zamikeracel) như một liệu pháp gen điều trị ly thượng bì bóng nước thể lặn.

Bản chất di truyền và cơ chế gây bệnh của ly thượng bì bọng nước thể lặn

Làn da con người có hai lớp chính gồm lớp biểu bì phía trên và lớp trung bì phía dưới. Hai lớp này liên kết chặt chẽ với nhau bằng một hệ thống phức tạp các protein cấu trúc, trong đó collagen loại VII nắm vai trò then chốt. Collagen loại VII tập hợp lại tạo thành các sợi neo (anchoring fibrils) có chức năng giống như những chiếc móc xích siêu nhỏ để gắn kết lớp biểu bì vào lớp trung bì. Gen COL7A1 cung cấp hướng dẫn tạo nên loại protein quan trọng này.

Đối với người mắc bệnh, cả hai bản sao của gen COL7A1 đều bị đột biến nên cơ thể không thể sản xuất đủ hoặc hoàn toàn không sản xuất được collagen loại VII chức năng. Tình trạng thiếu vắng các sợi neo khiến lớp biểu bì mất đi điểm tựa vững chắc nên chúng dễ dàng tách rời khỏi lớp trung bì khi có lực ma sát hoặc chấn thương nhẹ. Do đó, các bọng nước và vết thương hở hình thành. Những vết thương này thường xuyên tái phát, gây đau đớn dữ dội, mất dịch, nhiễm trùng hệ thống và cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính ngón tay (pseudosyndactyly) và hạn chế vận động nghiêm trọng.

Zevaskyn là gì?

Zevaskyn (hay còn được biết đến với tên khoa học prademagene zamikeracel) là một loại thuốc trị liệu gen tế bào tự thân. Thuật ngữ “tự thân” (autologous) có nghĩa là nguyên liệu ban đầu để sản xuất thuốc được lấy từ chính cơ thể của bệnh nhân nhằm loại bỏ hoàn toàn nguy cơ thải ghép.

Khác với các loại thuốc bôi ngoài da thông thường chỉ có tác dụng tạm thời, Zevaskyn hướng tới sửa chữa sai sót di truyền ngay tại cấp độ tế bào, từ đó làn da có thể tự sản sinh ra loại protein bị thiếu.

Thay vì tiêm gen trực tiếp vào cơ thể hoặc sử dụng các loại kem bôi chứa vector virus, Zevaskyn được sản xuất dưới dạng những tấm biểu bì đã được chỉnh sửa gen, sẵn sàng để cấy ghép lên các vết thương mãn tính. Mỗi tấm tế bào này chứa hàng triệu tế bào sừng (keratinocytes) mang gen COL7A1 chức năng nên chúng có khả năng tích hợp vào cấu trúc da của bệnh nhân và duy trì sự biểu hiện protein lâu dài.

Quá trình thực hiện

Thu thập mẫu sinh thiết

Bệnh nhân được sinh thiết nhằm lấy hai mảnh da có kích thước khoảng 8mm từ những vùng da ít bị tổn thương. Những mẫu da này chứa các tế bào sừng gốc, vốn mang đột biến gen gây bệnh nhưng vẫn giữ được khả năng phân chia và biệt hóa.

Chỉnh sửa gen

Các mẫu sinh thiết được gửi đến phòng thí nghiệm chuyên biệt. Tại đây, tế bào sừng được phân lập và nuôi cấy. Các nhà khoa học sử dụng một vector virus retro (một loại virus đã được làm yếu và loại bỏ khả năng gây bệnh) nhằm vận chuyển bản sao đầy đủ của gen COL7A1 khỏe mạnh vào bên trong bộ gen của tế bào sừng. Vector này có khả năng tích hợp gen mới vào ADN của tế bào vật chủ một cách bền vững nhằm đảm bảo khi tế bào phân chia, các tế bào con cũng mang gen chức năng này.

Nuôi cấy và tạo tấm tế bào

Sau khi được chỉnh sửa gen thành công, các tế bào sừng được nuôi cấy tăng sinh trong môi trường chuyên biệt. Trong khoảng 25 ngày, các tế bào này phát triển và liên kết với nhau tạo thành các tấm biểu bì mỏng có kích thước tương đương một chiếc thẻ tín dụng. Những tấm tế bào này giờ đây đã có khả năng sản xuất collagen loại VII chức năng.

Phẫu thuật cấy ghép

Các tấm tế bào Zevaskyn được vận chuyển trở lại bệnh viện trong điều kiện kiểm soát nghiêm ngặt. Bác sĩ phẫu thuật làm sạch vết thương mãn tính của bệnh nhân rồi đặt các tấm tế bào này lên trên. Một bệnh nhân có thể được ghép tối đa 12 tấm tế bào trong một lần phẫu thuật nhằm che phủ nhiều vết thương nhỏ hoặc một vùng vết thương lớn. Sau khi cấy ghép, vùng điều trị cần được giữ cố định và không bị tác động trong khoảng 5 đến 10 ngày để các tế bào có thể bám dính. Tại vùng da được cấy ghép, các tấm tế bào đã chỉnh sửa gen sản xuất protein collagen 7 hoạt động bình thường, từ đó khả năng bám dính giữa các lớp da được cải thiện. Tình trạng bóng nước và bong da giảm đáng kể, đồng thời quá trình liền vết thương diễn tiến tốt hơn.

Qui trình kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt

Qui trình sản xuất Zevaskyn là một quá trình công nghệ sinh học phức tạp và được cá thể hóa cho từng bệnh nhân. Mỗi lô thuốc được tạo ra đều độc nhất, dành riêng cho một người bệnh cụ thể.

Đầu tiên, mẫu da sinh thiết cần được kiểm tra vô trùng. Sau đó, quá trình đưa gen vào tế bào bằng vector virus được theo dõi cẩn thận nhằm đạt hiệu quả tối ưu. Các tế bào sau khi được chỉnh sửa gen sẽ được xét nghiệm để xác định số lượng gen được chèn vào nhằm đảm bảo có thể tạo protein nhưng không gây ra đột biến không mong muốn.

Trong giai đoạn nuôi cấy tạo tấm tế bào, các yếu tố như độ pH, nồng độ dinh dưỡng được theo dõi liên tục. Môi trường nuôi cấy cũng được kiểm tra thường xuyên để đảm bảo không có vi khuẩn, nấm hay mycoplasma. Trước khi đưa vào sử dụng, mỗi tấm tế bào phải đạt các tiêu chuẩn về độ dày, độ bền và khả năng sống của tế bào.

Toàn bộ quá trình kéo dài 25 ngày và đòi hỏi độ chính xác tuyệt đối. Một sai sót nhỏ có thể khiến cả quá trình phải làm lại từ đầu, ảnh hưởng đến thời gian điều trị của người bệnh.

Hiệu quả lâm sàng

Zevaskyn đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt sau khi chứng minh hiệu quả vượt trội trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 mang tên VIITAL. Trong nghiên cứu này, trên cùng một cơ thể bệnh nhân, một số vết thương được điều trị bằng Zevaskyn trong khi các vết thương tương ứng khác được dùng làm đối chứng.

Kết quả cho thấy sau 24 tuần điều trị có tới 81% các vết thương được cấy Zevaskyn đạt mức độ lành thương từ 50% trở lên, so với chỉ 16% tại nhóm đối chứng. Quan trọng hơn, Zevaskyn chứng minh khả năng làm lành các vết thương mãn tính—vốn là những vết thương đã tồn tại hở trong ít nhất 6 tháng và không đáp ứng với các phương pháp chăm sóc tiêu chuẩn.

Ngoài tác dụng làm lành vết thương, Zevaskyn còn cải thiện rõ rệt chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Vùng da được điều trị trở nên khỏe mạnh hơn, ít bị phồng rộp, đồng thời giảm đáng kể cảm giác đau và ngứa. Nhờ đó, người bệnh có thể sinh hoạt hàng ngày dễ dàng và thoải mái hơn trước.

Các nhà khoa học sử dụng kĩ thuật hiển vi huỳnh quang và hiển vi điện tử để theo dõi sự tồn tại của collagen loại VII và các sợi neo tại vùng da được cấy ghép. Sau 3 tháng điều trị, 86% bệnh nhân có sự hiện diện của cả collagen VII và các sợi neo hoạt động bình thường. Đáng chú ý, nhiều bệnh nhân vẫn duy trì được protein này sau 2 năm điều trị. Kết quả này cho thấy các tế bào sừng được chỉnh sửa gen đã tích hợp vào lớp đáy của biểu bì và tiếp tục phát triển để tạo ra các tế bào mới có khả năng sản xuất collagen.

Tính an toàn

Giống như bất kì liệu pháp gen nào, Zevaskyn cũng đi kèm với những rủi ro cần được kiểm soát chặt chẽ. Các tác dụng phụ phổ biến nhất được ghi nhận bao gồm đau tại vị trí phẫu thuật và ngứa trong quá trình lành thương.

Một rủi ro tiềm ẩn quan trọng liên quan đến phương pháp sử dụng vector virus retro để đưa gen vào tế bào là khả năng gây ung thư do chèn đoạn. Hiện tượng này có thể xảy ra khi gen mới được đưa vào những vị trí nhạy cảm trong bộ gen, chúng vô tình kích hoạt các gen gây ung thư.

Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng chưa ghi nhận trường hợp ung thư nào liên quan trực tiếp đến Zevaskyn, FDA vẫn yêu cầu theo dõi bệnh nhân suốt đời nhằm phát hiện sớm các dấu hiệu bất thường. Bệnh nhân có tiền sử dị ứng nặng với kháng sinh vancomycin hoặc amikacin (dùng trong qui trình sản xuất) cần được thẩm định kĩ trước khi điều trị.

Qui trình theo dõi sau điều trị bao gồm nhiều bước bao gồm kiểm tra vết thương, xét nghiệm máu định kì và sinh thiết da khi cần để đánh giá mức độ ổn định của gen đã được chèn vào tế bào.

Lời kết

Zevaskyn đánh dấu một bước tiến quan trọng trong điều trị ly thượng bì bóng nước. Các nhà khoa học đang tiếp tục nghiên cứu để cải tiến qui trình sản xuất, rút ngắn thời gian chờ đợi và phát triển vector vận chuyển gen an toàn hơn. Họ cũng tìm cách mở rộng phạm vi điều trị đến các vùng niêm mạc và những vết thương khó tiếp cận.

Thành công của Zevaskyn không chỉ dừng lại như một liệu pháp điều trị đơn thuần. Phương pháp này thể hiện tiềm năng to lớn liệu pháp gen, từ đó mở ra con đường mới cho điều trị nhiều bệnh di truyền da liễu khác trong tương lai.