Protein trị liệu và ứng dụng trong điều trị bệnh

Protein trị liệu là những phân tử protein được sử dụng trong quá trình điều trị và chẩn đoán bệnh. Trước đây, người ta dùng thuật ngữ này nhằm mô tả các loại thuốc từ protein tự nhiên người đã được biến đổi.

Protein nắm vai trò quan trọng và đa dạng trong các hoạt động sống của cơ thể. Đột biến gen có thể ảnh hưởng đến quá trình sản xuất protein khiến cho cơ thể không sản xuất đủ hoặc tạo ra protein sai hỏng. Do đó, các vấn đề với protein là nguyên nhân trực tiếp gây ra nhiều bệnh (đặc biệt bệnh di truyền). Người ta sử dụng protein trị liệu nhằm thay thế protein bất thường hoặc bị thiếu trong một bệnh cụ thể, tăng cường cung cấp protein có lợi nhằm giảm ảnh hưởng của bệnh tật, hóa trị.

Nguồn gốc protein trị liệu

Khác với các loại thuốc thông thường, protein trị liệu không thể được tổng hợp hoàn toàn bằng các phản ứng hóa học. Các phân tử protein này cần được sản xuất trong tế bào hoặc sinh vật sống.

Hiện nay, người ta sản xuất protein trị liệu từ hai nguồn:

• Protein từ người và động vật: insulin từ tụy heo và bò, α-1-proteinase inhibitor từ huyết tương người
• Protein từ công nghệ tái tổ hợp ADN: hormone, interferon, protein tăng hồng cầu, bạch cầu, insulin,… từ nấm men, vi khuẩn, tế bào động vật

Protein có nguồn gốc từ người và động vật thường ít được sử dụng số lượng hạn chế. Trong khi phần lớn protein trị liệu được thu nhận từ công nghệ tái tổ hợp ADN. Bằng cách chuyển một gen mang thông tin mã hóa cho protein mục tiêu từ sinh vật này vào một sinh vật khác, người ta thu nhận trình tự ADN mong muốn. Sau đó, trình tự ADN này được sản xuất với quy mô công nghiệp nhằm tạo ra protein với số lượng lớn. Ví dụ, gen mã hóa insulin của người được chuyển vi khuẩn E. coli rồi lên men nhằm sản xuất insulin tái tổ hợp.

Protein tái tổ hợp có nhiều ưu điểm so với protein thu trực tiếp từ người và động vật bao gồm:

• Thu nhận được các protein không có trên động vật khác
• Chi phí rẻ
• Có thể sản xuất quy mô lớn
• Không có nguy cơ lây nhiễm các bệnh từ động vật
• Có thể tạo ra được protein từ bất kì gen nào
• Tạo ra protein mang những đặc tính mới

Lịch sử nghiên cứu và sản xuất protein trị liệu

Protein trị liệu xuất hiện lần đầu tiên vào năm 1922 khi người ta tinh chế thành công insulin từ tuyến tụy của bò và lợn, từ đó mở ra hi vọng điều trị cho bệnh nhân tiểu đường tuýp 1. Năm 1982, công nghệ ADN tái tổ hợp phát triển đã giúp các nhà khoa học tạo ra insulin người từ vi khuẩn E. coli. Đây là protein tái tổ hợp đầu tiên được FDA chấp thuận sử dụng trên lâm sàng.

Trong thập niên 1980, công nghệ ADN tái tổ hợp tiếp tục được ứng dụng trong sản xuất protein điều trị như interferon-α, erythropoietin, nhân tố tăng trưởng bạch cầu hạt (G-CSF) và nhân tố tăng trưởng đại thực bào (GM-CSF). Đến năm 1993, người ta sản xuất interferon-β nhằm điều trị đa xơ cứng (multiple sclerosis) và thương mại hóa dornase-α nhằm điều trị bệnh xơ nang (cystic fibrosis). Sang đến thập niên 2000, kĩ thuật mới (pegyl hóa) được áp dụng nhằm kéo dài thời gian bán hủy và cải thiện hiệu quả điều trị của protein trị liệu. Năm 2006, insulin dạng uống được sản xuất thành công, từ đó bệnh nhân mắc tiểu đường dễ dùng thuốc hơn. Tính đến năm 2008, toàn thế giới đã có hơn 130 loại protein được FDA cấp phép trong điều trị bệnh.

Phân loại protein trị liệu

Hiện nay, protein trị liệu được chia thành 4 nhóm chính bao gồm enzyme và các protein điều hòa, protein nhắm trúng đích, protein vaccine và protein chẩn đoán. Trong đó, mỗi nhóm lại được phân thành các nhóm nhỏ hơn.

1.Enzyme và các protein điều hòa

Phân nhóm Ia – Thay thế protein thiếu trong cơ thể bằng protein từ bên ngoài

Những protein này được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh khác nhau. Lactase có thể được bổ sung cho những người thiếu enzyme tiêu hóa hoặc thay thế các yếu tố đông máu quan trọng như yếu tố VIII và yếu tố IX đối với bệnh tan máu. Insulin ứng dụng trong điều trị tiểu đường cũng thuộc phân nhóm này.

Phân nhóm Ib – Tăng cường mức độ và thời gian hoạt động của protein

Bệnh nhân mắc giảm bạch cầu trung tính có thể được điều trị bằng yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt (G-CSF) hoặc bạch cầu hạt đơn nhân (GM-CSF). Những yếu tố này kích thích tủy xương sản sinh bạch cầu trung tính, từ đó khả năng chống nhiễm trùng của người bệnh được cải thiện. Tương tự, interleukin 11 có thể được dùng cho bệnh nhân giảm tiểu cầu nhằm tăng sản xuất tiểu cầu và ngăn ngừa các biến chứng chảy máu.

Ngoài ra, các protein trong phân nhóm này còn được ứng dụng trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản như bổ sung hormone kích thích nang trứng (FSH) nhằm tăng số lượng nang trứng trưởng thành và sẵn sàng cho kĩ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). Ngoài ra, gonadotropin hCG (human chorionic gonadotropin) tái tổ hợp cũng được dùng để thúc đẩy quá trình rụng trứng.

Phân nhóm Ic – Thêm protein có chức năng mới mà cơ thể không sản sinh

Không chỉ thay thế cho protein tự nhiên thiếu hụt, một số protein trị liệu có thể bổ sung thêm những chức năng khác cho cơ thể. Chẳng hạn, papain là một protease được tinh chế từ quả đu đủ Carica, chúng có tác dụng phân hủy các mảnh vụn chứa protein trong vết thương. Collagenase thu được từ quá trình lên men của Clostridium histolyticum có thể tiêu hủy collagen tại đáy vết thương hoại tử.

2.Protein nhắm trúng đích

Phân nhóm IIa – Liên kết và tác động lên phân tử mục tiêu

Các protein trong phân nhóm này có khả năng bám đặc hiệu lên một phân tử mục tiêu nhằm ức chế hoặc hướng dẫn hệ miễn dịch tiêu diệt phân tử này. Một ví dụ tiêu biểu của phân nhóm IIa là Etanercept—protein ức chế TNF được dùng trong điều trị viêm khớp và vảy nến. TNF là một cytokine có thể liên kết với thụ thể TNF1 hoặc TNF2 để kích thích phản ứng viêm trên cơ thể. Người ta dùng Etanercept liên kết đặc hiệu với TN nhằm ngăn phân tử này bám vào thụ thể và làm giảm quá trình viêm.

Phân nhóm IIb – Các protein vận chuyển đặc hiệu mục tiêu

Các protein phân nhóm IIb thường được dùng để vận chuyển những phân tử thuốc đến mục tiêu. Chẳng hạn, gemtuzumab ozogamicin là một loại thuốc điều trị ung thư, nó gắn kết một chất có hoạt tính chống ung thư (calicheamicin) lên một kháng thể nhắm mục tiêu vào phân tử CD33. CD33 là phân tử thường hiện diện trên bề mặt của các tế bào bạch cầu cấp dòng tủy (myeloid acute leukemia cells)—một dạng tế bào ung thư bạch cầu cấp tính. Khi gemtuzumab ozogamicin vào trong cơ thể, kháng thể gemtuzumab trong phân tử sẽ nhận biết và liên kết đặc hiệu với phân tử CD33 trên bề mặt tế bào ung thư. Sau khi liên kết, phân tử thuốc được vận chuyển vào bên trong tế bào ung thư. Tại đây, calicheamicin được tách ra và phá hủy cấu trúc ADN khiến cho tế bào ung thư chết đi. Phương pháp này tập trung tác dụng của thuốc lên các tế bào ung thư đích và tránh ảnh hưởng đến các tế bào bình thường khác trong cơ thể.

3. Protein vaccine

Phân nhóm IIIa – Sử dụng protein làm vaccine phòng bệnh ngoại nhiễm

Các protein thuộc nhóm IIIa giúp cơ thể tạo ra đáp ứng miễn dịch chống lại các bệnh truyền nhiễm. Người ta thường lựa chọn các protein từ vi sinh vật có thể gây đáp ứng miễn dịch nhưng không gây bệnh làm vaccine. Một ví dụ điển hình là vaccine viêm gan B—vaccine này có thành phần là protein kháng nguyên bề mặt (HBsAg) của virus viêm gan B. Khi được tiêm nhắc lại loại protein này, cơ thể hình thành khả năng miễn dịch với virus viêm gan B.

Phân nhóm IIIb – Protein làm tăng dung nạp miễn dịch

Khi người mẹ có nhóm máu Rh âm (Rh-negative) mang một thai nhi có nhóm máu Rh dương (Rh-positive), máu của thai nhi có thể tiếp xúc với máu của mẹ trong quá trình sinh đẻ. Lúc này, hệ miễn dịch của người mẹ sẽ nhận diện kháng nguyên Rh (một loại protein nằm trên bề mặt hồng cầu) từ máu của thai nhi. Cơ thể người mẹ xem kháng nguyên Rh là một tác nhân lạ xâm nhập và phản ứng bằng cách sản xuất ra các kháng thể đặc hiệu chống lại kháng nguyên Rh này. Trong thai kì tiếp theo, nếu thai nhi tiếp tục có nhóm máu Rh dương, các kháng thể này có thể xâm nhập vào hệ thống cung cấp máu rồi gây ra những phản ứng miễn dịch có hại cho thai.

Nhằm ngăn chặn quá trình này, trong lần mang thai đầu tiên, người mẹ có nhóm máu Rh âm thường được tiêm phòng bằng kháng thể chống Rh-D (anti-Rh-D immunoglobulin). Đây là một loại kháng thể đặc biệt được sản xuất từ người, chúng có thể bám vào và loại bỏ các kháng nguyên Rh-D từ thai nhi nhằm ngăn chặn quá trình kích thích miễn dịch và phát triển kháng thể chống lại kháng nguyên Rh-D.

Phân nhóm IIIc – Vaccine kháng ung thư

Vaccine kháng ung thư non-Hodgkin B là protein trị liệu thuộc phân nhóm IIIc. Các tế bào ung thư non-Hodgkin B thường biểu hiện một protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào, protein này được gọi là tumor idotype (Id). Protein Id có tính đặc trưng cho từng bệnh nhân. Vaccine được tạo ra bằng cách thu nhận và tinh sạch protein Id từ các tế bào ung thư của chính bệnh nhân đó. Khi được tiêm vào cơ thể, protein Id kích thích hệ miễn dịch tạo ra các kháng thể, đồng thời tế bào lympho nhận diện protein Id trên tế bào ung thư và tiêu diệt chúng.

4.Protein chẩn đoán

Nhóm protein này không có tác dụng điều trị bệnh nhưng vẫn được gọi là protein trị liệu vì chúng giữ vai trò thiết yếu trong quá trình chẩn đoán và theo dõi bệnh. Chẳng hạn, hormone giải phóng hormone tăng trưởng (GHRH) được sử dụng như một phương pháp chẩn đoán những rối loạn trong quá trình tiết hormone tăng trưởng.

Tương tự, người ta dùng protein secretin tái tổ hợp nhằm kích thích tuyến tụy bài tiết và giải phóng gastrin (một hormone kích thích tiết axit vào dạ dày), từ đó bác sĩ có thể chẩn đoán các rối loạn chức năng tuyến tụy hoặc u gastrin. Ngoài ra, TSH tái tổ hợp còn được sử dụng trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp và kháng nguyên virus HIV trong xét nghiệm nhiễm HIV.

Ưu điểm của protein trị liệu

Protein trị liệu có một số ưu điểm như sau:

• Protein có cấu trúc phân tử rất phức tạp nên các hợp chất hóa học không thể thay thế được. Do đó, protein trị liệu được sử dụng cho các trường hợp bệnh liên quan đến protein và không thể điều trị bằng các loại thuốc thông thường.
• Protein có tính đặc hiệu cao nên các liệu pháp điều trị bằng protein thường ít có khả năng can thiệp vào các quá trình sinh học bình thường và gây ra tác dụng phụ.
• Protein thường được dung nạp tốt và ít có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch.
• Protein trị liệu hiện là phương pháp điều trị hiệu quả nhất thay thế cho liệu pháp gen trong điều trị các bệnh do đột biến gen.
• Thời gian thử nghiệm lâm sàng và phê duyệt của FDA đối với phương pháp điều trị bằng protein nhanh hơn so với các loại thuốc phân tử nhỏ.

Tác dụng phụ

Một số protein trị liệu có thể gây ra ức chế miễn dịch, từ đó chức năng hệ miễn dịch suy giảm. Ngược lại, những protein kích thích miễn dịch quá mức cũng có thể dẫn đến nhiều bệnh nguy hiểm. Ngoài ra, các kháng thể ức chế TNFα có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng như etanercept, infliximab, certolizumab pegol và adalimumab.

Khi vào bên trong cơ thể, onfliximab, rituximab, cetuximab, alemtuzumab, trastuzumab, panitumumab, insulin và intereferon có thể gây ra sốc phản vệ ngay lập tức. Các phản ứng quá mẫn cũng có thể xảy ra, thậm chí ngay từ liều đầu tiên do cơ thể đã có sẵn các kháng thể.

Thách thức và triển vọng của protein trị liệu

Thách thức

• Protein là các phân tử lớn nên khó thâm nhập vào tế bào
• Protein điều trị có thể chịu tác động của protease, hóa chất biến đổi protein hoặc các cơ chế thanh thải khác của cơ thể
• Cơ thể có thể sản sinh các kháng thể trung hòa hoạt tính của protein
• Cần chọn lựa kĩ lưỡng loại tế bào sản xuất phù hợp nhằm tạo ra protein có hoạt tính
• Giá thành cao so với sử dụng thuốc hóa học

Triển vọng

• Protein trị liệu kết hợp với thuốc phân tử nhỏ cho hiệu quả điều trị cao hơn
• Các công nghệ mới đang được phát triển cho giá thành rẻ hơn
• Mối quan tâm của xã hội đối với protein trị liệu ngày càng lớn

Lời kết

Protein trị liệu có vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Những protein có hiệu quả cao như hormone, yếu tố tăng trưởng, kháng thể đơn dòng ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong điều trị nhiều bệnh mãn tính. Do đó, các nhà khoa học đang đẩy mạnh nghiên cứu và cải tiến công nghệ nhằm phát huy giá trị của protein trị liệu. Với tiềm năng to lớn, trong tương lai, protein trị liệu ngày càng khẳng định tầm quan trọng trong lĩnh vực y học.