Gen FGFR2

Ít nhất mười đột biến gen FGFR2 gây ra hội chứng Apert, chúng khiến xương hộp sọ đóng sớm (craniosynostosis) nên người bệnh có đầu dị dạng, khuôn mặt dị biệt và bất thường não. Người bệnh còn biểu hiện bất thường ngón tay và ngón chân, vấn đề thính giác và thị lực cũng như các triệu chứng khác.

Hơn 98% trường hợp mắc hội chứng Apert do một trong hai đột biến gen FGFR2 gây ra, chúng thay đổi các axit amin trong protein FGFR2. Một đột biến thay thế axit amin serine bằng tryptophan tại vị trí protein 252 (Ser252Trp). Đột biến khác thay thế axit amin proline bằng arginine tại vị trí 253 (Pro253Arg). Những đột biến này làm tăng hoạt động của protein, dẫn đến tín hiệu mạnh hơn khiến tế bào trưởng thành quá nhanh. Do đó, các cấu trúc trong cơ thể phát triển không bình thường, dẫn đến xương hộp sọ đóng sớm, dị tật tay chân và các biểu hiện đặc trưng khác của hội chứng Apert.

Ít nhất 60 đột biến gen FGFR2 có thể gây ra hội chứng Crouzon, chúng khiến xương hộp sọ đóng sớm (craniosynostosis) nên người bệnh có đầu dị dạng và khuôn mặt dị biệt. Người bệnh có thể gặp vấn đề thị lực, thính giác và răng miệng liên quan đến sự phát triển bất thường của hộp sọ. Đa số đột biến gây ra hội chứng Crouzon thay đổi nucleotide đơn trên gen FGFR2, trong khi những đột biến khác thêm hoặc xóa một số lượng nhỏ nucleotide. Những đột biến này dường như kích hoạt quá mức tín hiệu của protein FGFR2, từ đó xương hộp sọ được thúc đẩy đóng sớm.

Hơn 25 đột biến gen FGFR2 có thể gây ra hội chứng Pfeiffer, chúng khiến xương hộp sọ đóng sớm (craniosynostosis) nên người bệnh có đầu dị dạng và khuôn mặt dị biệt. Người bệnh cũng có thể gặp các bất thường khuỷu tay, bàn tay hoặc bàn chân. Mức độ nghiêm trọng của bệnh rất khác nhau giữa từng trường hợp. Một số đột biến thay đổi số lượng axit amin cysteine ​​trong vùng quan trọng IgIII của protein FGFR2. Các đột biến còn lại ảnh hưởng đến những axit amin khác ngoài cysteine ​​hoặc dẫn đến một protein FGFR2 bị thiếu một hoặc nhiều axit amin. Những đột biến này dường như kích hoạt quá mức tín hiệu của protein FGFR2, từ đó xương hộp sọ được thúc đẩy đóng sớm và quá trình phát triển của xương bàn tay và bàn chân bị ảnh hưởng.

Ít nhất sáu đột biến gen FGFR2 được xác định gây ra hội chứng Jackson-Weiss, chúng khiến xương hộp sọ đóng sớm (craniosynostosis) nên người bệnh có đầu bị méo và khuôn mặt dị biệt. Người bệnh cũng gặp bất thường tại chân. Mỗi đột biến liên quan đến hội chứng Jackson-Weiss thay đổi một axit amin duy nhất trong vùng IgIII của protein FGFR2, một vùng rất quan trọng để nhận tín hiệu và tương tác với các yếu tố tăng trưởng. Các đột biến dường như kích hoạt quá mức tín hiệu của protein FGFR2, từ đó xương hộp sọ được thúc đẩy đóng sớm và quá trình phát triển của xương bàn chân bị ảnh hưởng.

Ít nhất ba đột biến gen FGFR2 gây ra hội chứng Beare-Stevenson cutis gyrata, chúng khiến xương hộp sọ đóng sớm (craniosynostosis) nên người bệnh có đầu dị dạng, khuôn mặt dị biệt và bất thường da được gọi là cutis gyrata. Đột biến phổ biến nhất thay thế axit amin tyrosine bằng cysteine tại vị trí 375 trong protein (Tyr375Cys). Các đột biến gen FGFR2 gây ra hội chứng Beare-Stevenson cutis gyrata dường như kích hoạt quá mức tín hiệu của protein FGFR2, từ đó xương hộp sọ được thúc đẩy đóng sớm và quá trình phát triển của da bị ảnh hưởng.

Những thay đổi trong hoạt động của gen FGFR2 có liên quan đến một số bệnh ung thư. Biểu hiện gen bị thay đổi có thể tăng cường một số chức năng của tế bào để thúc đẩy ung thư như phân chia tế bào, di chuyển tế bào và hình thành các mạch máu mới nuôi dưỡng khối u đang phát triển.

Gen FGFR2 hoạt động bất thường (biểu hiện quá mức) trong một số loại ung thư dạ dày và liên quan đến bệnh nặng hơn. Biểu hiện bất thường của gen FGFR2 cũng được tìm thấy trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Sự thay đổi biểu hiện của hai đồng dạng FGFR2 IIIb và IIIc dường như tương quan với sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, thay đổi biểu hiện này rất phức tạp và tùy thuộc vào loại khối u tuyến tiền liệt. Các khối u tiến triển hơn có thể cho thấy sự gia tăng đồng dạng IIIb, trong khi các khối u tuyến tiền liệt khác cho thấy giảm IIIb nhưng lại tăng IIIc. Biểu hiện gen FGFR2 bị thay đổi cũng liên quan đến ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư nội mạc tử cung, ung thư tụy, ung thư phổi, ung thư đầu và cổ.

Các đột biến gen FGFR2 có thể gây ra những rối loạn khác ảnh hưởng đến sự phát triển của xương. Đột biến gen FGFR2 được tìm thấy trên những người mắc hội chứng loạn sản xương cong và hội chứng Antley-Bixler.

Hội chứng loạn sản xương cong gây ra nhiều biểu hiện gồm xương phát triển, xương dài tại cánh tay và chân bị cong, mật độ khoáng xương thấp (loãng xương) và khuôn mặt dị biệt. Các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng Antley-Bixler thường bao gồm xương hộp sọ đóng sớm (craniosynostosis), khuôn mặt dị biệt, dị tật tay chân và các bất thường hệ sinh dục.

Các đột biến gen FGFR2 dường như kích hoạt quá mức tín hiệu protein FGFR2, do đó các bất thường xương và triệu chứng khác xuất hiện.

Biểu hiện lâm sàng do đột biến gen FGFR2 có thể được xác định bởi vùng gen mà đột biến xảy ra. Có khả năng là đột biến tại các vùng khác nhau của gen FGFR2 tác động khác nhau lên protein, dẫn đến một loạt hoạt động và tín hiệu của protein. Thay đổi trên các gen khác hoặc sửa đổi ADN không làm thay đổi trình tự ADN (ngoại di truyền) cũng có thể dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng. Các yếu tố khác nhau dẫn đến nững đặc điểm tương tự nhưng khác biệt của nhiều bệnh lí liên quan đến đột biến gen FGFR2.