Gen FGFR3

Hai đột biến gen FGFR3 gây ra hơn 99% các trường hợp mắc chứng achondroplasia—một dạng của bệnh chi ngắn. Cả hai đột biến đều thay thế axit amin glycine bằng arginine tại vị trí protein 380 (Gly380Arg hoặc G380R). Người ta tin rằng đột biến này khiến thụ thể hoạt động quá mức, dẫn đến rối loạn phát triển xương.

Một đột biến gen FGFR3 đơn lẻ được phát hiện trên những người mắc hội chứng Crouzon với acanthosis nigricans. Bệnh lí hiếm gặp này làm các xương hộp sọ kết nối sớm, từ đó người bệnh có đầu méo mó, khuôn mặt dị biệt và một bất thường về da được gọi là acanthosis nigricans với biểu hiện đặc trưng là lớp da dày, sẫm màu, mịn như nhung tại các nếp gấp và nếp nhăn trên cơ thể. Đột biến gen gây ra hội chứng Crouzon với acanthosis nigricans thay thế axit amin alanin bằng glutamic tại vị trí 391 trong protein FGFR3 (Ala391Glu hoặc A391E). Cơ quan thụ cảm bị thay đổi dễ dàng bật hơn bình thường và có thể kích hoạt các đường tín hiệu ngay cả khi không gắn các yếu tố tăng trưởng. Do đó, protein FGFR3 hoạt động quá mức làm phá vỡ sự phát triển bình thường của xương và da hộp sọ, dẫn đến các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Crouzon với acanthosis nigricans.

Các đột biến gen FGFR3 xuất hiện trên khoảng 30% những người mắc một loại nevus biểu bì (epidermal nevus). Đột biến gen FGFR3 liên quan đến sự phát triển bất thường của da, bao gồm một số nevus biểu bì tế bào sừng. Đột biến gen FGFR3 không hiện diện trong các loại nevus biểu bì khác.

Đột biến gen FGFR3 phổ biến nhất trong nevus biểu bì thay đổi một axit amin duy nhất trong protein FGFR3. Axit amin arginine được thay thế bằng cysteine tại vị trí 248 (Arg248Cys hoặc R248C). Đột biến này tạo ra một phiên bản protein FGFR3 hoạt động mà không cần gắn yếu tố tăng trưởng. Các nghiên cứu cho rằng tế bào mang đột biến gen FGFR3 phát triển và phân chia nhiều hơn các tế bào bình thường dẫn đến nevus biểu bì.

Các đột biến gen FGFR3 được tìm thấy trong nevus biểu bì cũng xảy ra trên những người có bất thường da khác được gọi là dày sừng tiết bã (seborrheic keratosis) và bệnh nhân loạn sản thanatophoric, hội chứng Crouzon với acanthosis nigricans và SADDAN. Tuy nhiên, khác với các bệnh về xương, những đột biến liên quan đến nevus biểu bì là đột biến soma phát sinh ngẫu nhiên. Trong nevus biểu bì, các đột biến xảy ra trong giai đoạn phát triển ban đầu trước khi sinh và chỉ xuất hiện trong các tế bào nevus, không có trong các tế bào da bình thường xung quanh nó.

Hơn 25 đột biến gen FGFR3 gây ra chứng hypochondroplasia—một dạng khác của chứng chân ngắn, nhẹ hơn achondroplasia. Nhiều trường hợp do một trong hai đột biến gen FGFR3, cả hai đều thay thế axit amin asparagin bằng lysine tại vị trí protein 540 (Asn540Lys hoặc N540K). Các đột biến gen FGFR3 khác có thể gây ra một số ít trường hợp mắc chứng hypochondroplasia. Mặc dù người ta chưa giải thích được tác động của những đột biến liên quan đến chứng hypochondroplasia này, chúng có thể khiến thụ thể hoạt động hơi quá mức, dẫn đến rối loạn phát triển xương.

Ít nhất một đột biến gen FGFR3 gây ra hội chứng lacrimo-auriculo-dento-digital (LADD). Biểu hiện bệnh chính gồm tiết nước mắt bất thường, tai dị dạng, giảm thính lực, giảm tiết nước bọt, răng nhỏ và dị tật bàn tay. Đột biến gen FGFR3 gây ra hội chứng LADD thay thế axit amin aspartic bằng asparagin tại vị trí 513 trong protein thụ thể FGFR3 (Asp513Asn hoặc D513N). Đột biến này làm giảm khả năng kích hoạt tín hiệu hóa học trong tế bào của protein thụ thể FGFR3 khi nó được gắn với yếu tố tăng trưởng. Những tín hiệu bất thường làm gián đoạn quá trình trưởng thành và phát triển của tế bào, dẫn đến sự hình thành bất thường của tai, khung xương và các tuyến trong mắt và miệng trên những người mắc hội chứng LADD.

Một đột biến gen FGFR3 duy nhất gây ra hội chứng Muenke, dẫn đến chứng craniosynostosis khiến đầu bị dị dạng và khuôn mặt dị biệt. Các triệu chứng khác bao gồm mất thính giác, bất thường tay chân và chậm phát triển. Đột biến gây ra hội chứng Muenke thay thế axit amin arginine bằng proline tại vị trí 250 trong protein FGFR3 (Pro250Arg hoặc P250R). Đột biến này sản sinh ra một thụ thể hoạt động quá mức, từ đó xương sọ kết hợp sớm hơn bình thường.

Đột biến Pro250Arg cũng đã được xác định trên một số người mắc chứng craniosynostosis. Tình trạng này được đặc trưng bởi sự kết nối sớm của đường tăng trưởng chạy ngang qua đỉnh đầu từ tai này sang tai kia. Những người mắc chứng craniosynostosis đôi khi không có các đặc điểm liên quan đến hội chứng Muenke (chẳng hạn như bất thường tại tay và chân).

Một đột biến gen FGFR3 gây ra bệnh SADDAN (chứng achondroplasia nghiêm trọng với chậm phát triển và acanthosis nigricans). Bệnh nhân có các biểu hiện đặc trưng gồm chi ngắn (achondroplasia), chậm phát triển và làn da dày, sẫm màu, mịn như nhung. Đột biến này thay thế axit amin methionine bằng lysine tại vị trí 650 của protein FGFR3 (Lys650Met hoặc K650M). Người ta tin rằng đột biến này kích hoạt quá mức protein FGFR3, dẫn đến các vấn đề nghiêm trọng đối với sự phát triển của xương. Người ta vẫn chưa chắc chắn làm thế nào mà đột biến gây ra chậm phát triển hoặc acanthosis nigricans.

Các đột biến trên gen FGFR3 đã được xác định trên những người mắc chứng loạn sản xương gây tử vong (thanatophoric dysplasia), một rối loạn xương nghiêm trọng với đặc điểm là các chi cực ngắn và ngực hẹp. Hơn 10 đột biến gen FGFR3 gây ra chứng loạn sản thanatophoric loại I. Phần lớn các đột biến thay đổi một axit amin duy nhất trong protein FGFR3. Đột biến phổ biến nhất thay thế axit amin cysteine ​​thành arginine tại vị trí protein 248 (Arg248Cys hoặc R248C). Các đột biến khác khiến cho protein dài hơn bình thường.

Chỉ có một đột biến đã được chứng minh là gây ra chứng loạn sản thanatophoric loại II. Nó thay thế axit amin lysine bằng glutamic tại vị trí 650 của protein FGFR3 (Lys650Glu hoặc K650E). Thay đổi này ảnh hưởng đến một phần khác của protein FGFR3 so với các đột biến gây ra chứng loạn sản thanatophoric loại I.

Những thay đổi di truyền gây ra cả hai loại loạn sản thanatophoric khiến thụ thể FGFR3 hoạt động quá mức, dẫn đến các vấn đề phát triển xương nghiêm trọng.

Ung thư bàng quang xảy ra khi một số tế bào trong bàng quang trở nên bất thường và nhân lên không kiểm soát để tạo thành khối u. Ung thư bàng quang có thể khiến bệnh nhân tiểu ra máu, đau khi đi tiểu, đi tiểu nhiều lần, cảm giác muốn đi tiểu mà không được hoặc đau thắt lưng.

Một số đột biến gen phát sinh trong quá trình sống của một người và chỉ hiện diện trong một số tế bào, chúng được gọi là đột biến soma không di truyền. Các đột biến soma trong gen FGFR3 đã được tìm thấy trong một số trường hợp ung thư bàng quang.

Ung thư bàng quang thường được chia thành hai loại dựa trên vị trí của khối u trong bàng quang bao gồm: ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC) và ung thư bàng quang xâm lấn cơ (MIBC). Khoảng 80% khối u NMIBC có đột biến gen FGFR3. Đột biến gen FGFR3 làm thay đổi các axit amin đơn lẻ trong protein FGFR3, dường như thay đổi này kích hoạt quá mức tín hiệu protein, dẫn đến tế bào bàng quang có xu hướng phát triển và phân chia bất thường rồi cuối cùng hình thành ung thư bàng quang.

Ngoài ung thư bàng quang, đột biến soma trên gen FGFR3 có liên quan đến ung thư tế bào bạch cầu (đa u tủy) và ung thư cổ tử cung. Một số trường hợp đa u tủy có liên quan đến chuyển vị giữa nhiễm sắc thể 14 và vùng của nhiễm sắc thể 4 chứa gen FGFR3. Các đột biến có liên quan đến ung thư cổ tử cung là những thay đổi trong các nucleotide đơn trên gen FGFR3.

Đột biến gen FGFR3 dẫn đến đa u tủy và ung thư cổ tử cung dường như kích hoạt quá mức protein FGFR3 trong một số tế bào. Thụ thể bị đột biến chỉ đạo các tế bào phát triển và phân chia mà không cần tín hiệu từ bên ngoài tế bào. Tế bào phân chia không kiểm soát này có thể dẫn đến sự phát triển của ung thư.

Ít nhất hai đột biến gen FGFR3 được xác định gây ra một chứng rối loạn hiếm gặp được gọi là hội chứng mất thính giác (camptodactyly), tầm vóc cao lớn, hội chứng mất thính giác (hội chứng CATSHL). Người bệnh cao hơn mức trung bình và thường bị mất thính giác. Họ cũng có thể bị cong vĩnh viễn ngón tay hoặc ngón chân và các bất thường về xương khác. Người ta cho rằng các đột biến gen FGFR3 liên quan đến hội chứng CATSHL làm giảm chức năng của protein FGFR3, mặc dù vẫn chưa rõ các đột biến dẫn đến những dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng này.

Các đột biến gen FGFR3 được tìm thấy trên 30–70% những người bị dày sừng tiết bã (seborrheic keratoses). Bệnh nhân có những khối u nhỏ, sẫm màu, không phải ung thư (lành tính) trên da do tế bào da phát triển quá mức. Dày sừng tiết bã thường phát triển ở tuổi trưởng thành, phần lớn người trên 50 tuổi. Các đột biến gen FGFR3 liên quan đến dày sừng tiết bã là đột biến soma và không di truyền. Ít nhất 9 đột biến gen FGFR3 đã được xác định trên những người bị dày sừng tiết bã; chúng thay đổi các axit amin đơn trong protein FGFR3. Các protein FGFR3 đột biến hoạt động bất thường, dẫn đến sự phát triển quá mức của các tế bào da gây ra dày sừng tiết bã. Người ta cho rằng các đột biến liên quan đến dày sừng tiết bã có thể do tiếp xúc với tia cực tím (UV).

Đột biến soma Arg248Cys gen FGFR3 trong nevus biểu bì cũng có thể gây ra hội chứng Garcia-Hafner-Happle (còn được gọi là hội chứng nevus biểu bì thụ thể 3 nguyên bào sợi). Biểu hiện bệnh đặc trưng gồm lớp tế bào sừng mềm, mượt như nhung và các vấn đề thần kinh như động kinh, thiểu năng trí tuệ, kém phát triển của mô kết nối hai nửa não (thể vàng) và mất tế bào não (teo vỏ não). Người ta cho rằng các vấn đề thần kinh xảy ra do đột biến soma ảnh hưởng đến những tế bào não ngoài tế bào da.