Kĩ thuật cấy ghép phân

Kĩ thuật cấy ghép phân là gì?

Hệ vi sinh vật (microbiome) gồm tập hợp tất cả vi sinh vật bao gồm vi khuẩn, virus, nấm và cổ khuẩn cư trú trong cơ thể sinh vật để tạo thành hệ sinh thái phức tạp. Trong đó, hệ vi sinh vật đường ruột (gut microbiome) là quần thể đông đảo và ảnh hưởng sâu rộng nhất đến sức khỏe con người. Các vi sinh vật này tham gia nhiều quá trình sinh lí quan trọng, bao gồm tiêu hóa, tổng hợp vitamin thiết yếu, điều hòa hoạt động của hệ miễn dịch và bảo vệ cơ thể khỏi mầm bệnh xâm nhập.

Trạng thái cân bằng của hệ vi sinh vật đường ruột có thể bị phá vỡ bởi các tác nhân như chế độ dinh dưỡng thiếu khoa học, lạm dụng kháng sinh, stress kéo dài hoặc nhiễm trùng; khi đó, tình trạng loạn khuẩn xuất hiện với nhiều hậu quả nghiêm trọng đến sức khỏe. Loạn khuẩn đường ruột có mối liên hệ chặt chẽ với nhiều bệnh lí khác nhau, từ viêm ruột hoặc hội chứng ruột kích thích đến các bệnh chuyển hóa như béo phì, tiểu đường và thậm chí các rối loạn tâm thần như trầm cảm.

Trong bối cảnh đó, kĩ thuật cấy ghép phân (Fecal Microbiota Transplantation – FMT) nổi lên như một hướng tiếp cận mới đầy triển vọng nhằm khôi phục trạng thái cân bằng của hệ vi sinh vật đường ruột. Liệu pháp này bao gồm quá trình chuyển phân của người hiến khỏe mạnh đã được sàng lọc kĩ lưỡng và xử lí chuyên biệt vào đường tiêu hóa của người nhận nhằm khôi phục quần thể vi sinh vật đường ruột.

Lịch sử phát triển

Ý tưởng sử dụng phân trong điều trị bệnh được ghi nhận từ rất sớm trong lịch sử y học. Các tài liệu y học cổ từ thời nhà Đông Tấn, Trung Quốc (thế kỉ thứ 4) đã mô tả phương pháp sử dụng dịch phân người nhằm điều trị các trường hợp ngộ độc thực phẩm và tiêu chảy nặng. Đến thế kỉ 16, Lý Thời Trân—tác giả của quyển sách “Bản Thảo Cương Mục” nổi tiếng—đã ghi chép nhiều công thức sử dụng phân như dung dịch phân tươi, phân khô và phân trẻ sơ sinh trong điều trị các bệnh đường tiêu hóa bao gồm tiêu chảy nặng, đau bụng và táo bón.

Tại phương Tây, vào thế kỉ 17, Fabricius Aquapendente—một nhà giải phẫu học người Ý—là người đầu tiên áp dụng kĩ thuật cấy ghép phân (FMT) trong lĩnh vực thú y. Tuy nhiên, y học phương Tây không chú ý nhiều đến phương pháp này mà chỉ thực sự nghiên cứu sâu trong những thập kỉ gần đây.

Bước sang thế kỉ 20, ca cấy ghép phân đầu tiên báo cáo trong y văn hiện đại được Ben Eiseman và cộng sự thực hiện vào năm 1958. Họ sử dụng phương pháp thụt tháo phân để điều trị thành công viêm đại tràng giả mạc—một dạng bệnh nhiễm trùng đường ruột nguy hiểm thường xảy ra sau khi người bệnh sử dụng kháng sinh.

Trong những năm gần đây, cùng với tốc độ phát triển mạnh mẽ của khoa học nghiên cứu về vi sinh vật, kĩ thuật cấy ghép phân đã có những tiến bộ vượt bậc. Đáng chú ý, năm 2022, Cục Quản lí Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kì (FDA) đã phê duyệt sản phẩm đầu tiên ứng dụng kĩ thuật cấy ghép phân trong điều trị nhiễm khuẩn Clostridioides difficile tái phát. Chúng là dấu mốc quan trọng thúc đẩy người ta quan tâm và nghiên cứu chuyên sâu về phương pháp điều trị tiềm năng này.

Cơ chế hoạt động của kĩ thuật cấy ghép phân

Kĩ thuật cấy ghép phân hoạt động dựa trên nguyên tắc khôi phục trạng thái cân bằng, đa dạng và chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột. Khi phân của người hiến khỏe mạnh được đưa vào ruột của bệnh nhân, chúng mang lại những tác động sinh học quan trọng sau.

Tái lập độ đa dạng của hệ vi sinh vật

Phân từ người hiến tặng khỏe mạnh chứa quần thể vi sinh vật phong phú, đa dạng về chủng loại và số lượng. Khi phân được đưa vào ruột bệnh nhân, các vi sinh vật này giúp khôi phục độ đa dạng vốn có của hệ vi sinh người bệnh.

Cạnh tranh và ức chế mầm bệnh

Vi khuẩn có lợi từ phân người hiến tặng sẽ cạnh tranh môi trường sống, nguồn dinh dưỡng và các yếu tố bám dính với vi khuẩn gây bệnh tại ruột. Đồng thời, vi khuẩn có lợi sản xuất các chất kháng khuẩn tự nhiên, qua đó ức chế vi khuẩn có hại phát triển và gây bệnh.

Sản sinh các chất chuyển hóa có lợi

Nhiều vi sinh vật có lợi trong hệ vi sinh vật đường ruột có khả năng sản xuất các chất kháng khuẩn như bacteriocin, peptide kháng khuẩn, axit béo chuỗi ngắn (SCFAs) và những chất chuyển hóa thứ cấp khác. Các chất này có thể ức chế trực tiếp hoặc tiêu diệt các vi sinh vật gây bệnh. Ngoài ra, các vi sinh vật có lợi cũng có thể biến đổi chất dinh dưỡng phức tạp thành dạng dễ hấp thu hơn cho cơ thể. Đồng thời, chúng cũng sản xuất vitamin và nhiều chất dinh dưỡng thiết yếu khác.

Điều hòa miễn dịch

Hệ vi sinh vật đường ruột khỏe mạnh rất quan trọng đối với quá trình huấn luyện và điều hòa hệ miễn dịch. Những vi sinh vật này sẽ tương tác với tế bào miễn dịch của vật chủ nhằm thúc đẩy sản xuất cytokine chống viêm như IL-10 và TGF-beta. Đồng thời, chúng ức chế cytokine gây viêm như TNF-alpha và IL-6. Quá trình này giúp giảm viêm, thúc đẩy sửa chữa tổn thương niêm mạc ruột và tăng cường khả năng cơ thể chống lại nhiễm trùng.

Phục hồi hàng rào ruột

Hệ vi sinh vật cân bằng giúp duy trì tính toàn vẹn của hàng rào niêm mạc ruột, ngăn chặn vi khuẩn, độc tố và các kháng nguyên từ lòng ruột xâm nhập vào hệ tuần hoàn. Ví dụ, vi sinh vật có lợi trong phân có thể kích thích sản xuất mucin—thành phần chính của lớp chất nhầy bảo vệ niêm mạc ruột, qua đó ngăn chặn các vi sinh vật gây bệnh xâm nhập.

Quy trình thực hiện

Lựa chọn và sàng lọc người hiến tặng

Người hiến tặng phải được kiểm tra kĩ lưỡng nhằm đảm bảo phân của họ không chứa vi khuẩn gây hại, virus, hoặc kí sinh trùng có thể truyền cho người nhận.

Chuẩn bị phân hiến tặng

Phân từ người hiến tặng được xử lí trong điều kiện vô trùng. Người ta trộn phân với dung dịch muối hoặc dung dịch đệm để tạo thành hỗn hợp lỏng, sau đó lọc hỗn hợp này nhằm loại bỏ các tạp chất lớn.

Chuẩn bị trước thủ thuật cho người bệnh

Bác sĩ sẽ áp dụng các phương pháp khác nhau cho bệnh nhân tùy thuộc vào bệnh lí của họ. Một số bệnh lí phổ biến bao gồm.

Nhiễm C. difficile tái phát

Đối với bệnh nhân nhiễm C. difficile tái phát, họ cần sử dụng vancomycin hoặc fidaxomicin đường uống trong 3 ngày trước khi thực hiện kĩ thuật cấy ghép phân.

Viêm đại tràng

Bệnh nhân viêm đại tràng thường sử dụng vancomycin đường uống trong 7 ngày trước khi thực hiện kĩ thuật cấy ghép phân, liều cuối cùng phải sử dụng trước khi thực hiện thủ thuật 24 giờ.

Trường hợp người bệnh không nhiễm C. difficile và không viêm đại tràng, họ không cần sử dụng kháng sinh.

Cấy dịch phân vào người bệnh

Dịch phân có thể cấy vào cơ thể người bệnh qua nhiều cách khác nhau, chúng bao gồm.

Nội soi đại tràng

Nội soi đại tràng là phương pháp phổ biến và hiệu quả nhất. Bác sĩ sẽ đưa một ống nội soi mềm, mỏng và có gắn camera vào đại tràng của bệnh nhân. Phân của người hiến tặng đã qua xử lí và pha loãng được bơm vào đại tràng người nhận thông qua ống thông nhỏ luồn bên trong ống nội soi. Phương pháp này cho phép đưa phân trực tiếp đến toàn bộ đại tràng, đảm bảo hiệu quả tối ưu của liệu pháp.

Thụt tháo qua đường hậu môn

Phương pháp này ít xâm lấn hơn so với nội soi đại tràng. Phân của người hiến tặng được pha loãng và đưa vào trực tràng thông qua một ống thông. Tuy nhiên, phương pháp này cần thực hiện nhiều lần do phân không thể đến được các phần xa hơn của đại tràng, do đó hiệu quả không cao bằng so với nội soi đại tràng.

Ống thông mũi–dạ dày

Bác sĩ đưa một ống thông mềm, nhỏ qua đường mũi, xuống họng và vào dạ dày của bệnh nhân. Sau đó, phân của người hiến tặng được bơm qua ống thông này để xuống ruột non. Tuy nhiên, phương pháp này có thể gây khó chịu cho bệnh nhân và có nguy cơ hít sặc.

Viên nang đường uống

Viên nang đường uống là phương pháp mới nhất hiện nay. Người ta bào chế chúng dưới dạng các viên nang đông khô chứa phân của người hiến tặng. Bệnh nhân chỉ cần uống các viên nang này. Tuy viên nang đường uống tiện lợi, đơn giản và dễ sử dụng, phương pháp này vẫn cần nghiên cứu thêm để tối ưu hóa hiệu quả.

Hiệu quả điều trị

Trong điều trị nhiễm trùng Clostridioides difficile tái phát (R-CDI), đặc biệt là các trường hợp bệnh nhân kháng kháng sinh, kĩ thuật cấy ghép phân chứng tỏ hiệu quả vượt trội và ngày càng được ứng dụng rộng rãi. Hiện nay, tỉ lệ chữa khỏi nhiễm trùng Clostridioides difficile tái phát của kĩ thuật cấy ghép phân lên đến 80-90%.

Điểm mấu chốt tạo nên tỉ lệ chữa khỏi cao của kĩ thuật cấy ghép phân là khả năng tái thiết lập trạng thái cân bằng cùng chức năng vốn có của hệ vi sinh vật đường ruột. Phương pháp này có thể đưa hệ vi sinh đường ruột của bệnh nhân mắc R-CDI về trạng thái khỏe mạnh tương tự người hiến tặng. Người ta cũng thấy các loài vi sinh vật có lợi trong đường ruột người bệnh tăng đáng kể sau điều trị. Tác động tích cực này của kĩ thuật cấy ghép phân mang tính bền vững, nghĩa là hệ vi sinh vật có nguồn gốc từ người hiến tặng sẽ hiện diện trong đường ruột bệnh nhân suốt nhiều tháng, thậm chí nhiều năm sau khi họ thực hiện thủ thuật.

Tiềm năng trong y học

Y học hiện đại xem hệ vi sinh đường ruột như một cơ quan quan trọng, chúng có ảnh hưởng sâu rộng đến sức khỏe tổng thể. Vì vậy, kĩ thuật cấy ghép phân được kì vọng sẽ trở thành phương pháp điều trị phổ biến cho nhiều bệnh lí liên quan đến tiêu hóa như viêm ruột (IBD), hội chứng ruột kích thích (IBS) hoặc các bệnh lí phức tạp hơn liên quan đến chuyển hóa, hệ miễn dịch và thần kinh.

Hiện nay, người ta đang khám phá vai trò của kĩ thuật cấy ghép phân trong điều trị bệnh chuyển hóa như béo phì và tiểu đường. Phương pháp này có thể tác động tích cực đến quá trình chuyển hóa năng lượng, điều hòa đường huyết và giảm tình trạng viêm nhiễm thông qua cấy ghép hệ vi sinh vật khỏe mạnh, qua đó cải thiện sức khỏe tổng thể cho bệnh nhân. Ngoài ra, kĩ thuật cấy ghép phân cũng có thể hỗ trợ điều trị vi khuẩn kháng kháng sinh bằng cách tái thiết lập hệ sinh thái đường ruột khỏe mạnh, từ đó ức chế vi khuẩn kháng thuốc phát triển.

Thương mại hóa

Phân dùng cho cấy ghép sẽ được lấy từ người hiến tặng khỏe mạng hoặc các ngân hàng phân chuyên thu thập, sàng lọc và lưu trữ phân từ những người hiến tặng khỏe mạnh.

Tháng 11 năm 2022, FDA phê duyệt sản phẩm thương mại đầu tiên ứng dụng kĩ thuật cấy ghép phân là RBX2660 (Rebyota). RBX2660 dùng để ngăn ngừa nhiễm trùng Clostridioides difficile tái phát trên người lớn. Thuốc này được bào chế từ phân của người hiến tặng và sử dụng qua đường trực tràng. Tiếp nối thành công này, vào tháng 4 năm 2023, FDA tiếp tục phê duyệt SER-109 (Vowst)—sản phẩm đường uống đầu tiên ứng dụng kĩ thuật này. SER-109 chứa bào tử vi khuẩn Firmicutes tinh sạch từ phân của người hiến tặng thay vì hỗn hợp đa dạng vi sinh vật như RBX2660. SER-109 được bào chế dưới dạng viên nang, do đó bệnh nhân có thể dễ dàng sử dụng tại nhà.

Rủi ro khi thực hiện

Kĩ thuật cấy ghép phân là phương pháp điều trị đầy hứa hẹn, tuy nhiên, chúng vẫn tiềm ẩn một số rủi ro nhất định. Chúng có thể tiềm ẩn nguy cơ lây truyền mầm bệnh từ người hiến tặng sang người nhận dù khả năng này rất nhỏ.

Do đó, quy trình chọn người hiến tặng được thực hiện rất nghiêm ngặt, chúng tương tự như quá trình sàng lọc tại các ngân hàng máu hay trong cấy ghép nội tạng/mô. Những người có nguy cơ cao mắc HIV, viêm gan siêu vi, các bệnh đường tiêu hóa nghiêm trọng, bệnh tự miễn hoặc tiền sử ung thư đều bị loại trừ. Ngay cả khi đáp ứng đầy đủ các tiêu chí, người hiến tặng vẫn phải trải qua các xét nghiệm máu chuyên sâu nhằm loại trừ bệnh truyền nhiễm nguy hiểm như HIV, viêm gan A, B, C và giang mai. Ngoài ra, mẫu phân của họ cũng được kiểm tra cẩn thận để đảm bảo không chứa các loại vi khuẩn gây hại (như Salmonella, Campylobacter), kí sinh trùng hay C. difficile.

Những biến chứng nghiêm trọng sau khi thực hiện kĩ thuật cấy ghép phân rất hiếm gặp, tuy nhiên, chúng vẫn có khả năng xảy ra. Biến chứng đáng lo ngại nhất là tổn thương ruột do ống nội soi trong quá trình thực hiện kĩ thuật cấy ghép, tỉ lệ dưới 1/1.000 trường hợp. Nếu biến chứng này xảy ra, người bệnh có thể nhiễm trùng, xuất huyết, nghiêm trọng hơn là thủng ruột. Lúc này, bệnh nhân buộc phải phẫu thuật nhằm khắc phục. Hiện nay, dạng viên nang có thể loại bỏ được nguy cơ này.

Bên cạnh những nguy cơ nghiêm trọng kể trên, kĩ thuật cấy ghép phân cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ như:

• Trào ngược
• Chướng bụng
• Phân lỏng hoặc rắn hơn
• Thay đổi mùi của phân
• Buồn nôn hoặc tiêu chảy

Lời kết

Kĩ thuật cấy ghép phân là liệu pháp đầy triển vọng, mang đến hướng tiếp cận mới trong điều trị các bệnh lí liên quan đến tiêu hóa. Phương pháp này sử dụng vi sinh vật khỏe mạnh từ người hiến tặng để tái thiết lập trạng thái cân bằng cho hệ vi sinh vật đường ruột của người bệnh, qua đó cải thiện triệu chứng và phục hồi sức khỏe. Phương pháp này còn tồn tại một số thách thức về chuẩn hóa quy trình, tuy nhiên, chúng vẫn là kĩ thuật hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh lí khác nhau.