Liệu pháp Casgevy điều trị hồng cầu hình liềm và beta-thalassemia

Hồng cầu hình liềm và beta thalassemia

Hồng cầu hình liềm và beta thalassemia là hai trong số những bệnh về máu quái ác nhất. Chúng gây ra hậu quả cực kì nghiêm trọng đối với sức khỏe người bệnh; chúng luôn là thách thức lớn cho nền y học hiện đại.

Hồng cầu hình liềm

Bệnh hồng cầu hình liềm do đột biến gen HBB gây ra. Gen này cung cấp hướng dẫn tạo ra chuỗi beta-globin của hemoglobin. Hemoglobin là protein quan trọng có chức năng vận chuyển O₂ và CO₂ giữa các mô và tế bào trong cơ thể.

Cấu trúc hemoglobin có hai phần bao gồm đơn vị globin (α-globin và β-globin) và nhân heme gắn với globin. Đột biến gen HBB thay thế axit glutamic bằng valine tại vị trí thứ 6 trên chuỗi β-globin, do đó hemoglobin bất thường (HbS) được tạo ra. Trong điều kiện thiếu oxy, các phân tử HbS có xu hướng kết tụ lại với nhau, vì vậy chúng khiến hồng cầu từ hình đĩa lõm bình thường biến dạng thành hình liềm cứng nhắc. Những hồng cầu hình liềm này kém linh hoạt, chúng gây tắc nghẽn vi mạch và dễ vỡ, do đó người bệnh bị thiếu máu mạn tính.

Ảnh: Cấu trúc hemoglobin
Nguồn: Microbe Notes

Beta thalassemia

Tương tự bệnh hồng cầu hình liềm, đột biến gen HBB cũng gây ra beta thalassemia. Các đột biến này có thể làm giảm hoặc mất hoàn toàn khả năng tổng hợp chuỗi β-globin. Cơ thể sản xuất chuỗi α-globin và β-globin với tỉ lệ bằng nhau nhằm tạo thành hemoglobin hoàn chỉnh. Do đó, số lượng β-globin giảm khiến α-globin tích tụ trong tế bào tiền hồng cầu, nên hồng cầu chết sớm trong tủy xương và người bệnh thiếu máu nặng. Trong số các biến thể của bệnh, thalassemia phụ thuộc truyền máu (Transfusion-Dependent Thalassemia – TDT) là dạng bệnh nguy hiểm nhất. Bệnh nhân thuộc dạng này phải truyền máu định kì để bù đắp nguồn hồng cầu bị mất, đồng thời họ phải bổ sung hồng cầu mới có chức năng bình thường nhằm duy trì tính mạng.

Thiếu máu ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh. Các phương pháp điều trị truyền thống như truyền máu định kì và chelation sắt có thể cải thiện một phần, tuy nhiên chúng không thể giải quyết tận gốc vấn đề. Ngoài ra, truyền máu thường xuyên làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và quá tải sắt, trong khi chelation sắt có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Hiện nay, một phương pháp điều trị mới có tiềm năng chữa khỏi bệnh hoàn toàn là ghép tế bào gốc tạo máu. Tuy nhiên, phương pháp này đi kèm với rủi ro cao và không thể áp dụng cho tất cả các trường hợp mắc bệnh. Trước thực trạng này, nhu cầu về phương pháp điều trị mới, an toàn và hiệu quả hơn trở nên vô cùng cấp thiết.

Ảnh: Quá trình phát triển tế bào máu trong tủy xương
Nguồn: Alila Medical Media/Shutterstock.com

Ảnh: Nhiễm trùng máu
Nguồn: Designua/Shutterstock.com

Casgevy là gì?

Trong bối cảnh đó, Casgevy nổi lên như bước đột phá trong điều trị bệnh hồng cầu hình liềm và beta-thalassemia. Casgevy là liệu pháp gen được phát triển dựa trên nền tảng công nghệ CRISPR, nó là liệu pháp dựa trên CRISPR đầu tiên được phê duyệt sử dụng cho lâm sàng.

Hiện nay, Cục Quản lí Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép sử dụng Casgevy nhằm điều trị bệnh hồng cầu hình liềm trên những bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên và bệnh thalassemia beta phụ thuộc truyền máu.

Điểm đặc biệt của liệu pháp Casgevy là quá trình điều trị hoàn toàn được cá nhân hóa. Tế bào gốc của bệnh nhân được thu thập, chỉnh sửa gen rồi truyền lại vào cơ thể. Quy trình được thực hiện một lần duy nhất với yêu cầu vô cùng nghiêm ngặt.

Cơ chế điều trị

CRISPR/Cas9 là công cụ chỉnh sửa gen, chúng hoạt động như một chiếc kéo có khả năng cắt ADN tại vị trí nhất định. Hệ thống này bao gồm hai thành phần chính gồm ARN dẫn đường (gRNA) và enzyme Cas9. gRNA được thiết kế có trình tự bắt cặp với ADN mục tiêu nhằm hướng dẫn enzyme Cas9 đến vị trí cần chỉnh sửa. Tại đây, Cas9 cắt đoạn ADN mục tiêu để kích hoạt cơ chế sửa chữa tự nhiên của tế bào. Quá trình sửa chữa này có thể được kiểm soát để loại bỏ, thay thế hoặc chèn thêm trình tự gen mong muốn.

Thay vì nhắm trực tiếp vào gen đột biến gây bệnh, Casgevy tập trung điều chỉnh hoạt động của BCL11A—một gen điều hòa quan trọng. Trong điều kiện sinh lí bình thường, gen BCL11A ức chế sản xuất hemoglobin thai nhi (HbF) sau khi trẻ sinh ra. Casgevy vô hiệu hóa BCL11A trong tế bào gốc tạo máu để tái kích hoạt quá trình sản xuất HbF trên người trưởng thành.

Quá trình này tạo nên các tế bào máu mới có khả năng sản xuất HbF cao. Đột biến gen HBB gây ra bệnh hồng cầu hình liềm không ảnh hưởng đến chức năng của HbF. Vì vậy, HbF có thể thay thế cho hemoglobin bất thường. Chúng có thể cải thiện tình trạng thiếu máu, hạn chế biến chứng liên quan và đồng thời giảm nhu cầu truyền máu của bệnh nhân.

Ảnh: Cấu trúc ADN
Nguồn: Labster Theory pages

Quy trình thực hiện

Thu thập tế bào gốc tạo máu

Bước đầu tiên của liệu pháp Casgevy là thu thập tế bào gốc tạo máu. Bệnh nhân được tiêm thuốc kích thích để tế bào gốc tạo máu từ tủy xương tăng cường di chuyển vào máu ngoại vi. Sau đó, người ta thu máu từ bệnh nhân rồi tách tế bào gốc tạo máu. Lượng tế bào gốc được chia làm hai phần, một phần để tiến hành liệu pháp Casgevy, phần còn lại được dự trữ.

Chỉnh sửa gen bằng công nghệ CRISPR/Cas9

Công nghệ CRISPR/Cas9 được sử dụng để chỉnh sửa gen của tế bào gốc tạo máu. Mục tiêu của quá trình này là giảm hoạt động của gen BCL11A nhằm thúc đẩy cơ thể sản xuất hemoglobin thai nhi (HbF). Giai đoạn này có thể kéo dài đến 6 tháng.

Điều trị bằng hóa chất

Tiếp theo, bệnh nhân cần tiến hành điều trị bằng hóa chất. Quá trình này là bước chuẩn bị để tạo môi trường tủy xương phù hợp cho các tế bào gốc đã chỉnh sửa gen. Hóa chất có tác dụng loại bỏ tế bào tạo máu hiện có, tạo không gian trống và điều hòa miễn dịch để tăng khả năng tiếp nhận tế bào mới. Trong giai đoạn này, bệnh nhân cần được chăm sóc đặc biệt vì số lượng tế bào máu giảm đáng kể.

Truyền tế bào gốc

Cuối cùng, bác sĩ truyền sản phẩm tế bào gốc đã được chỉnh sửa gen vào tĩnh mạch của bệnh nhân. Sau đó, bệnh nhân được theo dõi tại bệnh viện trong khoảng 4–6 tuần nhằm đảm bảo quá trình hồi phục diễn ra thuận lợi.

Hiệu quả điều trị

Casgevy mang lại hiệu quả điều trị tích cực đối với bệnh hồng cầu hình liềm và beta thalassemia. Đối với người bệnh hồng cầu hình liềm, các cơn đau do tắc mạch có thể được giảm thiểu. Cụ thể, gần 97% bệnh nhân điều trị bằng Casgevy không biểu hiện cơn đau nghiêm trọng nào ít nhất trong vòng 12 tháng sau điều trị. Casgevy cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống và giảm biến chứng liên quan đến bệnh hồng cầu hình liềm.

Đối với bệnh nhân beta thalassemia phụ thuộc truyền máu (TDT), Casgevy cũng cho thấy hiệu quả vượt trội. Khoảng 94,2% bệnh nhân duy trì mức hemoglobin trên 9 g/dL, họ không cần truyền máu ít nhất 12 tháng sau điều trị.

Tác dụng phụ

Tuy Casgevy mang lại hiệu quả điều trị cao, chúng vẫn có thể gây ra một số tác dụng phụ. Triệu chứng phổ biến nhất là giảm tế bào máu, bao gồm giảm tiểu cầu và bạch cầu. Giảm tiểu cầu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và bầm tím. Mặt khác, giảm bạch cầu ảnh hưởng đến khả năng hoạt động của hệ miễn dịch, do đó người bệnh dễ nhiễm trùng và sốt giảm bạch cầu hạt.

Bệnh nhân cũng bị viêm niêm mạc, chủ yếu tại miệng và lợi. Các triệu chứng khác như chán ăn, buồn nôn và đau đầu cũng xuất hiện do tác động của bước hóa trị liệu trước khi truyền tế bào gốc. Ngoài ra, phản ứng quá mẫn có thể xảy ra trong hoặc sau khi người bệnh truyền thuốc, do đó, quá trình điều trị cần được giám sát chặt chẽ. Tuy chưa ghi nhận trường hợp cụ thể, người ta lo ngại các biến thể di truyền hiếm gặp có thể dẫn đến nguy cơ chỉnh sửa gen ngoài mục tiêu.

Vì vậy, người ta đã thiết lập quy trình theo dõi chặt chẽ nhằm đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị. Bệnh nhân được đánh giá định kì thông qua các xét nghiệm huyết học gồm đo công thức máu toàn phần. Khi có các dấu hiệu cảnh báo như sốt, ớn lạnh, đau đầu dữ dội, xuất huyết bất thường hoặc chảy máu kéo dài, bệnh nhân cần liên hệ bác sĩ ngay lập tức.

Ảnh: Tiểu cầu và quá trình đông máu
Nguồn: Khan Academy

Những lo ngại xung quanh liệu pháp Casgevy

Liệu pháp Casgevy đánh dấu bước tiến quan trọng trong y học nhưng đồng thời cũng dấy lên tranh cãi về mặt đạo đức và xã hội.

Hiện tượng chỉnh sửa gen ngoài mục tiêu (off-target editing) và khả năng hình thành thể khảm (mosaicism) là những mối quan ngại chính về tính an toàn của liệu pháp Casgevy. Thể khảm xảy ra khi một cá thể có hai hoặc nhiều dòng tế bào khác nhau về mặt di truyền cùng tồn tại trong cơ thể. Các dòng tế bào này khác nhau về nhiễm sắc thể hoặc vật liệu di truyền do đột biến hoặc sai lệch xảy ra trong quá trình phân chia tế bào.

Ngoài ra, người ta lo ngại liệu pháp Casgevy có thể được sử dụng cho mục đích chọn lọc ưu sinh thay vì điều trị bệnh. Chọn lọc ưu sinh (Eugenics) là khái niệm trong di truyền học và xã hội học, khi quá trình sinh sản của con người được can thiệp nhằm cải thiện chất lượng di truyền cho thế hệ tương lai. Mục tiêu của chọn lọc ưu sinh gồm giảm hoặc loại bỏ các đặc điểm di truyền không mong muốn và tăng cường các đặc điểm có lợi trong quần thể.

Ngoài ra, chi phí điều trị CASGEVY cao (khoảng 2 triệu USD/người) khiến bệnh nhân khó tiếp cận, đặc biệt người dân tại các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình. Chênh lệch này khiến vấn đề bất bình đẳng trong chăm sóc sức khỏe trên toàn cầu trở nên nghiêm trọng hơn vì liệu pháp tiên tiến này chỉ tiếp cận được với nhóm dân số có điều kiện kinh tế.

Lời kết

Casgevy là bước đột phá trong lĩnh vực liệu pháp gen vì chúng khả năng chỉnh sửa chính xác bộ gen nhằm điều trị các bệnh di truyền phức tạp. Casgevy mang đến hi vọng cho bệnh nhân mắc các căn bệnh di truyền nguy hiểm như hồng cầu hình liềm và beta thalassemia. Tuy nhiên, người ta cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa quy trình và giảm chi phí điều trị, qua đó phát huy tối đa tiềm năng của liệu pháp này, đồng thời giúp Casgevy tiếp cận với nhiều người bệnh hơn.