Insulin tự nhiên và nhân tạo

Insulin tự nhiên là gì?

Insulin tự nhiên là một loại hormone quan trọng do cơ thể sản xuất. Tế bào beta tại các đảo Langerhans trong tuyến tụy sản xuất ra insulin. Insulin điều chỉnh nồng độ đường trong máu. Chức năng chính của insulin là tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình hấp thụ glucose từ máu vào các tế bào, chủ yếu là tế bào gan, cơ và mô mỡ. Quá trình này cung cấp năng lượng cho tế bào hoạt động và duy trì lượng đường trong máu tại mức ổn định.

Khi cơ thể tiêu thụ carbonhydrate, các phân tử này được phân giải thành glucose rồi đi vào máu. Lúc này, tuyến tụy tiết ra insulin nhằm kích thích tế bào hấp thụ glucose và sử dụng glucose làm năng lượng hoặc dự trữ. Quá trình sản xuất và tiêu thụ insulin phải cân bằng. Các bất thường làm quá trình này mất cân bằng như thiếu insulin hoặc kháng insulin có thể dẫn đến nhiều vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, ví dụ như bệnh tiểu đường.

Edward Albert Sharpey-Shafer là người đầu tiên phát hiện ra insulin vào năm 1910. Ông đưa ra giả thuyết nguyên nhân của bệnh tiểu đường do thiếu một loại chất hóa học trong tuyến tụy. Ông đã đặt tên cho loại chất này là insulin, tên này bắt nguồn từ “insula”, trong tiếng Latin có nghĩa là “hòn đảo”.

Cấu trúc phân tử

Phân tử insulin có hai chuỗi polypeptide gồm chuỗi A với 21 axit amin và chuỗi B với 30 axit amin. Hai chuỗi này liên kết với nhau bằng hai cầu nối disulfide (S-S). Insulin có dạng hình cầu với chuỗi A tạo thành hai chuỗi xoắn alpha và chuỗi B chứa chuỗi xoắn alpha trung tâm, bao quanh chuỗi B là các đoạn polypeptide chưa xác định cấu trúc.

Insulin thường tồn tại dưới dạng đơn phân tử (monome). Tuy nhiên, hai phân tử insulin có thể tự liên kết với nhau thành dạng dimer hoặc hexamer (sáu phân tử liên kết với nhau). Ion kẽm giúp ổn định các liên kết này.

Cơ chế hoạt động

Sau bữa ăn, nồng độ glucose trong máu tăng lên, từ đó tế bào beta trong tuyến tụy được kích thích sản xuất và giải phóng insulin vào máu. Insulin di chuyển trong máu và liên kết với thụ thể insulin (insulin receptor) hiện diện trên màng tế bào của cơ quan đích như cơ xương, mô mỡ, và gan.

Thụ thể insulin là protein xuyên màng gồm hai phần là ngoại bào (nơi insulin gắn vào) và nội bào (kích hoạt các tín hiệu bên trong tế bào). Insulin gắn vào thụ thể sẽ kích hoạt protein truyền tín hiệu nội bào PI3K-Akt. Tín hiệu từ quá trình này sẽ làm GLUT4 (Glucose Transporter Type 4) di chuyển từ các khoang nội bào đến bề mặt tế bào. Tại đây, cổng GLUT4 sẽ vận chuyển glucose từ máu vào bên trong tế bào.

Khi glucose vào bên trong tế bào, chúng được sử dụng theo nhiều cách:

• Trong tế bào cơ: glucose chuyển hóa thành năng lượng (ATP) hoặc dự trữ dưới dạng glycogen
• Trong mô mỡ: glucose được sử dụng để tổng hợp chất béo (lipogenesis)
• Trong gan: glucose có thể dự trữ dưới dạng glycogen hoặc chuyển hóa thành các phân tử năng lượng khác

Vì glucose được vận chuyển vào tế bào, nồng độ glucose trong máu giảm dần, do đó duy trì nồng độ đường trong máu tại mức ổn định và ngăn ngừa tăng glucose máu. Khi nồng độ glucose trong máu quay về mức bình thường, tuyến tụy sẽ nhận tín hiệu để giảm sản xuất insulin và dừng quá trình vận chuyển glucose.

Ảnh: Glucose được dự trữ trong gan dưới dạng glycogen
Nguồn: U.S. National Library of Medicine

Một số bệnh phổ biến liên quan đến insulin

Insulin rất quan trọng đối với quá trình điều hòa đường huyết. Do đó, các bất thường liên quan đến hormone này có thể dẫn đến nhiều bệnh lí khác nhau. Một số bệnh lí phổ biến do bất thường insulin bao gồm.

Tiểu đường type 1

Tiểu đường type 1 xảy ra khi hệ miễn dịch tấn công nhầm các tế bào sản xuất insulin trong tuyến tụy. Do đó, cơ thể không thể sản xuất insulin tự nhiên, dẫn đến rối loạn chuyển hóa đường nghiêm trọng.

Tiểu đường type 2

Cơ thể người bệnh kháng insulin, tế bào của họ không đáp ứng hiệu quả với hormone này. Vì vậy, glucose không được vận chuyển vào tế bào, dẫn đến tăng đường huyết. Trong giai đoạn đầu (tiền tiểu đường), tuyến tụy cố gắng sản xuất nhiều insulin hơn để bù đắp. Tuy nhiên, khả năng sản xuất insulin giảm dần theo thời gian, tuyến tụy không thể sản xuất đủ insulin để đáp ứng nhu cầu của cơ thể và gây ra bệnh tiểu đường type 2.

Tiểu đường type 3c

Tuyến tụy tổn thương do bệnh nhân viêm tụy mãn tính, xơ nang hoặc phẫu thuật cắt bỏ tuyến tụy. Vì vậy, khả năng sản xuất insulin của người bệnh suy giảm nghiêm trọng và gây rối loạn đường huyết.

Tiểu đường tự miễn tiềm ẩn người lớn (LADA)

Tiểu đường tự miễn tiềm ẩn người lớn có cơ chế tương tự tiểu đường type 1 nhưng tốc độ phát triển bệnh chậm hơn. Bệnh thường khởi phát trên người trưởng thành với các triệu chứng tiến triển chậm theo thời gian.

Tiểu đường thai kì

Trong quá trình mang thai, nhau thai sản xuất một số hormone như human placental lactogen (hPL) và hormone tăng trưởng có tác dụng giúp thai nhi phát triển. Tuy nhiên, những hormone này gây ra kháng insulin cho cơ thể người mẹ.

Ngoài ra, cơ thể phụ nữ mang thai thường có nhu cầu insulin tăng cao. Đối với một số người, tuyến tụy không sản xuất đủ insulin để đáp ứng với nhu cầu, dẫn đến tăng đường huyết và gây ra tiểu đường thai kì. Tiểu đường thai kì thường kết thúc sau khi sinh. Tuy nhiên, phụ nữ có tiền sử tiểu đường thai kì sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường type 2 trong tương lai.

Tiểu đường khởi phát tuổi trưởng thành (MODY)

Đột biến nhiều gen như HNF1A, HNF4A, GCK và HNF1B ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình sản xuất hoặc sử dụng insulin của cơ thể. MODY thường di truyền trong gia đình, bệnh khởi phát trước 25 tuổi.

Insulin nhân tạo

Thiếu insulin dẫn đến nhiều biến chứng nghiêm trọng. Vì vậy, người ta rất quan tâm đến sản xuất insulin nhân tạo. Năm 1978, insulin tổng hợp đầu tiên được sản xuất bằng cách sử dụng vi khuẩn E. coli. Qui trình sản xuất bao gồm chuyển gen tạo ra insulin trên người vào E. coli, sau đó lên men để thu được insulin hoàn chỉnh.

Hiện nay, bên cạnh E. coli, người ta còn tái tổ hợp insulin người trên nấm men Saccharomyces cerevisiae. Tuy S. cerevisiae là loại nấm men được ưa chuộng nhất để sản xuất insulin thương mại quy mô lớn, người ta vẫn đang khám phá các chủng nấm men thay thế khác. Ngoài ra, tế bào động vật có vú, động vật chuyển gen và thực vật cũng đang được nghiên cứu như những vật chủ tiềm năng trong sản xuất insulin tái tổ hợp quy mô lớn.

Phân loại các loại insulin nhân tạo

Insulin nhân tạo được phân loại dựa trên tốc độ tác dụng và thời gian hoạt động của chúng. Một số loại insulin nhân tạo phổ biến hiện nay bao gồm.

Insulin tác dụng nhanh

Insulin có tác dụng trong vòng 5–20 phút, đạt đỉnh sau khoảng 1–2 giờ và duy trì hiệu quả từ 3–5 giờ. Loại này bao gồm insulin glulisine và insulin dạng hít, người bệnh thường sử dụng chúng trước bữa ăn.

Insulin thông thường

Insulin thông thường hay insulin tác dụng ngắn như Novolin R® và Humulin R®. Sau khi vào cơ thể, chúng bắt đầu hoạt động sau 30–45 phút, đạt đỉnh sau 2–4 giờ và kéo dài tác dụng từ 5–8 giờ.

Insulin tác dụng trung gian

Insulin tác dụng trung gian phổ biến nhất là Insulin isophane (NPH), chúng hoạt động sau khoảng 2 giờ, đạt hiệu quả cao nhất từ 4–12 giờ và duy trì tác dụng trong 14–24 giờ.

Insulin tác dụng kéo dài

Insulin tác dụng kéo dài mất khoảng 1 giờ để bắt đầu hoạt động, thuốc đạt đỉnh sau 3–14 giờ và có thể duy trì hiệu quả đến 24 giờ. Glargine là dạng insulin tác dụng kéo dài phổ biến nhất.

Insulin tác dụng cực dài

Insulin tác dụng cực dài mất khoảng 6 giờ để đi vào máu. Loại insulin này duy trì mức độ hiệu quả ổn định trong nhiều giờ, chúng có thể hoạt động kéo dài đến 48 giờ và không có đỉnh tác dụng rõ rệt. Degludec là một dạng insulin tác dụng cực dài phổ biến.

Tác dụng phụ khi sử dụng insulin nhân tạo

Hạ đường huyết là biến chứng phổ biến nhất khi tiêm insulin, nguyên nhân do bệnh nhân sử dụng quá nhiều insulin so với nhu cầu cơ thể. Tăng cân và rối loạn điện giải như hạ kali máu cũng có thể xảy ra, triệu chứng này nghiêm trọng hơn nếu người bệnh sử dụng các thuốc khác.

Đối với trường hợp tiêm insulin dưới da, tác dụng phụ thường gặp bao gồm đau tại chỗ tiêm và loạn dưỡng mỡ cục bộ. Loạn dưỡng mỡ có thể làm tích tụ hoặc phá hủy mỡ dưới da, do đó giảm hấp thu insulin. Vì vậy, người bệnh cần thường xuyên thay đổi vị trí tiêm để hạn chế hiện tượng này.

Một số trường hợp, bệnh nhân xuất hiện phản ứng dị ứng với insulin, họ có biểu hiện đau, rát, đổi màu da, ngứa và sưng quanh chỗ tiêm. Mặt khác, cơ thể người bệnh có thể tạo ra kháng thể chống lại insulin nhân tạo, do đó làm giảm hiệu quả của thuốc.

Ngoài ra, người bệnh có thể xuất hiện hai hiện tượng đặc biệt khi điều trị bằng insulin gồm hiệu ứng Somogyi (Somogyi effect) và hiện tượng bình minh (dawn phenomenon).

Hiệu ứng Somogyi

Hiệu ứng Somogyi xảy ra khi liều insulin sử dụng vào ban đêm quá cao, dẫn đến người bệnh hạ đường huyết nghiêm trọng. Lúc này, cơ thể sẽ kích hoạt các hormone làm tăng đường huyết như cortisol và adrenaline nhằm tăng đường huyết trở lại. Để hạn chế hiệu ứng này, người bệnh có thể giảm liều insulin trước khi đi ngủ hoặc thay đổi thời gian dùng thuốc insulin.

Hiện tượng bình minh

Ngược lại với hiệu ứng Somogyi, hiện tượng bình minh không liên quan đến phản ứng của cơ thể với hạ đường huyết. Thay vào đó, hiện tượng bình minh diễn ra do thay đổi tự nhiên của nhu cầu insulin trong cơ thể. Vào đầu buổi sáng (thường từ 3–8 giờ sáng), cơ thể tăng sản xuất hormone cortisol và hormone tăng trưởng. Các hormone này làm cơ thể tăng khả năng kháng insulin, dẫn đến nhu cầu insulin cao hơn.

Đối với người không mắc bệnh tiểu đường, tuyến tụy tự động tăng sản xuất insulin để đáp ứng với nhu cầu. Tuy nhiên, đối với người mắc bệnh tiểu đường, đặc biệt là type 1, cơ thể họ không thể tự điều chỉnh và dẫn đến triệu chứng tăng đường huyết vào buổi sáng. Để khắc phục hiện tượng bình minh, người bệnh cần điều chỉnh liều insulin ban đêm, tăng liều insulin vào sáng sớm hoặc thay đổi loại insulin có thời gian hoạt động dài hơn.

Phát triển công nghệ liên quan

Tỉ lệ người mắc bệnh tiểu đường gia tăng đáng kể trong những năm gần đây do lối sống, thói quen ăn uống và hoạt động thể chất. Năm 2021, người ta ước tính có khoảng 7% dân số trưởng thành (trên 18 tuổi) mắc bệnh tiểu đường, tương đương với khoảng 3.500.000 người tại Việt Nam. Vì vậy, người ta không ngừng nghiên cứu và phát triển những phương pháp điều trị hiệu quả hơn, ít xâm lấn cho bệnh nhân. Một số liệu pháp điều trị mới hiện nay bao gồm.

Tụy sinh học (bionic pancreas)

Tuyến tụy sinh học là một hệ thống phân phối insulin tự động bao gồm bơm insulin, máy theo dõi glucose liên tục (Continuous Glucose Monitoring – CGM) và thuật toán máy tính. Công nghệ này tự động tính toán và cung cấp lượng insulin thích hợp dựa trên mức đường huyết của bệnh nhân. Tụy sinh học giúp cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết và giảm nguy cơ hạ đường huyết so với các phương pháp cung cấp insulin tiêu chuẩn.

Insulin dạng hít

Người ta đã phát triển phương pháp insulin dạng hít nhằm thay thế insulin dạng tiêm. Đối với phương pháp này, insulin có dạng bột và chúng được hấp thu qua niêm mạc phổi. Ưu điểm của insulin dạng hít là tác dụng nhanh, dễ dàng sử dụng và ít xâm lấn. Hiện nay, Afrezza (một loại insulin dạng hít) đã được Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kì (FDA) phê duyệt.

Insulin đường uống

Người ta đang nghiên cứu và phát triển các công thức insulin đường uống. Phương pháp này gồm một loại viên nang thông minh. Bên trong viên nang, người ta gắn một chiếc kim vào lò xo nén, sau đó cố định chúng bằng một chiếc đĩa làm từ đường. Khi bệnh nhân nuốt viên nang, dịch tiêu hóa trong dạ dày sẽ hòa tan đĩa đường, giải phóng lò xo và đâm kim vào thành dạ dày. Kim sẽ phóng thích insulin vào cơ thể. Phương pháp insulin đường uống giúp cải thiện hiệu quả điều trị của insulin cũng như hạn chế xâm lấn cho người bệnh.

Cấy ghép đảo tụy

Phương pháp này tiến hành cấy ghép các tế bào sản xuất insulin từ tuyến tụy của người hiến tặng khỏe mạnh sang người mắc bệnh tiểu đường. Sau khi cấy ghép, người bệnh có thể tự sản xuất insulin và hạn chế phụ thuộc vào insulin ngoại sinh.

Tiêm insulin hàng tuần

Người ta đang nghiên cứu các công thức insulin mới có thể kéo dài tác dụng lên đến một tuần. Vì vậy, bệnh nhân không cần tiêm insulin hàng ngày.

Lời kết

Insulin có chức năng quan trọng đối với quá trình điều hòa đường huyết và chuyển hóa năng lượng của cơ thể. Vì vậy, nghiên cứu về cơ chế hoạt động của hormone này giúp phát triển các phương pháp điều trị mới cho bệnh tiểu đường, qua đó mở ra cơ hội cải thiện chất lượng cuộc sống cho hàng triệu người bệnh tiểu đường trên toàn cầu.