Thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase

Người mắc bệnh thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase thường không dung nạp các loại thuốc chứa fluoropyrimidine—chất sử dụng trong điều trị ung thư. Thuốc chứa fluoropyrimidine phổ biến nhất hiện nay là 5-fluorouracil và capecitabine. Cơ thể người bệnh phân giải thuốc này không hiệu quả nên thuốc tích tụ đến mức gây ra ngộ độc và nguy hiểm tính mạng.

Fluoropyrimidine làm viêm loét nghiêm trọng niêm mạc đường tiêu hóa , do đó người bệnh xuất hiện triệu chứng như:

• Lở miệng
• Đau bụng
• Chảy máu
• Buồn nôn
• Tiêu chảy

Fluoropyrimidine cũng dẫn đến tình trạng giảm số lượng bạch cầu và tăng nguy cơ nhiễm trùng . Fluoropyrimidine cũng khiến số lượng tiểu cầu trong máu thấp hơn bình thường. Tiểu cầu tham gia vào quá trình đông máu bằng cách hình thành những cục máu đông tại thành mạch máu để bịt vết thương. Do đó, người bệnh thường xuyên bị xuất huyết do hoạt động đông máu không hiệu quả.

Ngoài ra, các dấu hiệu và triệu chứng khác bao gồm:

• Khó thở
• Rụng tóc
• Lòng bàn tay và lòng bàn chân sưng đỏ, bong tróc da, tê bì (hội chứng bàn tay–bàn chân)

Bệnh nhân biểu hiện triệu chứng khác nhau tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Ảnh: Giải phẫu hệ tiêu hóa
Nguồn: © 2019 Terese Winslow LLC for the National Cancer Institute

Ảnh: Các loại bạch cầu
Nguồn: Designua/Shutterstock.com

Ảnh: Nhiễm trùng máu
Nguồn: Designua/Shutterstock.com

Thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase dạng nặng rất hiếm gặp nên chưa có tỉ lệ mắc bệnh chính xác. Tuy nhiên, người ta thống kê khoảng 2–8% dân số trên thế giới không dung nạp thuốc fluoropyrimidine do bệnh thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase dạng nhẹ.

Đột biến gen DPYD gây ra thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase. Gen DPYD cung cấp hướng dẫn tạo ra enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase. Enzyme này tham gia quá trình phân hủy phân tử uracil và thymine–những nucleotide dạng hợp chất hữu cơ chứa vòng thơm pyrimidine. Nucleotide là thành phần cấu tạo nên ADN, ARN cũng như các phân tử cung cấp năng lượng cho tế bào như ATP và GTP.

Gen DPYD đột biến khiến số lượng enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase tạo thành giảm nên hoạt động phân hủy uracil và thymine bị gián đoạn. Do đó, các phân tử này dư thừa quá mức trong máu, nước tiểu và dịch não tủy. Người ta chưa rõ lượng uracil và thymine thừa dẫn đến các triệu chứng bệnh thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase như thế nào.

Đối với trường hợp hoàn toàn không sản xuất được enzyme, bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng với mức độ nghiêm trọng hơn so với dạng nhẹ. Trong trường hợp thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase dạng nhẹ, cơ thể chỉ giảm lượng enzyme sản xuất được. Ngoài ra, enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase cũng có chức năng phân hủy thuốc fluoropyrimidine. Do đó, nếu không có đủ enzyme, fluoropyrimidine tích lũy trong cơ thể người bệnh đến mức gây tử vong.

Bác sĩ có thể chẩn đoán thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase thông qua các phương pháp như:

• Xét nghiệm di truyền nhằm phát hiện đột biến gen
• Định lượng tỷ lệ dihydrouracil/uracil trong huyết tương hoặc nước tiểu
• Đo hoạt tính enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi

Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn bệnh thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase. Nếu bệnh nhân ung thư được chẩn đoán thiếu enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase, bác sĩ sẽ xem xét mức độ nghiêm trọng để lên phác đồ điều trị phù hợp.

• Dạng nặng, người bệnh hoàn toàn không có enzyme: chống chỉ định sử dụng fluoropyrimidine.
• Dạng nhẹ, bệnh nhân chỉ giảm lượng enzyme: có thể điều trị bằng fluoropyrimidine liều thấp kết hợp với theo dõi thường xuyên và điều chỉnh liều lượng sử dụng.

Thiếu dihydropyrimidine dehydrogenase di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, bệnh chỉ biểu hiện khi có cả hai bản sao của gen đột biến trong mỗi tế bào. Bệnh nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường sẽ có bố và mẹ mang một bản sao của gen đột biến nhưng họ hầu như không biểu hiện triệu chứng bệnh. Tuy nhiên, những người có một bản sao của đột biến gen DPYD trong mỗi tế bào vẫn có thể xảy ra tình trạng không dung nạp với thuốc fluoropyrimidine.

Bệnh di truyền lặn do đột biến gen DPYD, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Để chủ động phòng ngừa, cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm đảm bảo sinh con khỏe mạnh. Người thuộc nhóm nguy cơ mắc bệnh cần khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kỳ.

• DPD deficiency
• Dihydropyrimidinuria
• Familial pyrimidemia
• Hereditary thymine-uraciluria