Thiếu prolidase

Người thiếu prolidase có thể bị lách to (splenomegaly) hoặc thậm chí phì đại cả gan và lách (hepatosplenomegaly). Bên cạnh các triệu chứng tiêu hóa như tiêu chảy, nôn mửa và mất nước, người bệnh còn rất dễ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng tại vùng da, tai hoặc đường hô hấp. Một số bệnh nhân còn tiến triển thành bệnh phổi mãn tính.

Về ngoại hình, bệnh nhân mang các đặc điểm dị biệt khuôn mặt bao gồm:

• Mắt lồi và cách xa nhau (hypertelorism)
• Trán cao
• Sống mũi tẹt)
• Hàm dưới và cằm rất nhỏ (micrognathia))

Chậm phát triển là biểu hiện phổ biến trên trẻ mắc bệnh, kèm theo khoảng 75% trường hợp được ghi nhận thiểu năng trí tuệ từ nhẹ đến nặng.

Tổn thương da là một dấu hiệu điển hình khác, chủ yếu trên bàn tay, bàn chân, cẳng chân và mặt. Các vấn đề da thường bắt đầu từ giai đoạn trẻ nhỏ với mức độ dao động từ phát ban nhẹ đến loét nghiêm trọng. Những vết loét này, cụ thể trên chân, rất khó lành hoàn toàn và dễ dẫn đến nhiều biến chứng nguy hiểm như nhiễm trùng, thậm chí phải cắt cụt chi.

Biểu hiện lâm sàng của thiếu prolidase thay đổi rất lớn giữa các bệnh nhân. Một số người mang bệnh hoàn toàn không có triệu chứng, họ chỉ được phát hiện thông qua xét nghiệm sàng lọc sơ sinh hoặc khi tầm soát cho người thân của bệnh nhân.

Thiếu prolidase là bệnh di truyền hiếm gặp. Khoảng 70 cá nhân mắc bệnh đã được ghi nhận trong y văn. Người ta ước tính tỉ lệ mắc bệnh rơi vào khoảng 1/1.000.000 đến 1/2.000.000 trẻ sơ sinh. Bệnh xuất hiện phổ biến hơn tại một số khu vực miền bắc Israel, chủ yếu trong cộng đồng thiểu số tôn giáo Druze và các quần thể người Ả Rập theo đạo Hồi lân cận.

Thiếu prolidase bắt nguồn từ các đột biến trên gen PEPD. Gen này mang thông tin hướng dẫn tổng hợp enzyme prolidase (hay peptidase D). Prolidase phân cắt các phân tử cấu tạo từ hai axit amin được gọi là dipeptide. Cụ thể, enzyme này chuyên phân giải các dipeptide chứa proline hoặc hydroxyproline. Thông qua quá trình giải phóng hai axit amin này, prolidase giúp cơ thể tái sử dụng chúng nhằm sản xuất các protein cần thiết.

Ngoài ra, prolidase tham gia vào bước cuối cùng của quá trình phân giải các protein từ chế độ ăn uống và những protein thoái hóa bên trong cơ thể. Enzyme này giữ vai trò trọng yếu trong quá trình phân giải collagen—một họ protein giàu proline và hydroxyproline. Collagen cấu tạo nên chất nền ngoại bào (extracellular matrix)—vốn là mạng lưới protein và phân tử nâng đỡ bên ngoài tế bào. Hệ thống này củng cố các mô liên kết như da, xương, sụn, gân và dây chằng. Quá trình phân giải collagen luôn diễn ra liên tục nhằm duy trì và tái cấu trúc chất nền ngoại bào.

Gen PEPD đột biến dẫn đến phiên bản enzyme prolidase mất hoạt tính. Cơ chế bệnh sinh chi tiết giải thích cho các triệu chứng lâm sàng đa dạng vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Người ta đưa ra giả thuyết rằng các dipeptide chưa được phân giải tích tụ có thể gây chết tế bào. Các tế bào chết giải phóng thành phần nội bào ra mô xung quanh, phản ứng viêm được kích hoạt rồi dẫn đến hàng loạt tổn thương da. Sự suy giảm quá trình phân giải collagen khi tái cấu trúc chất nền ngoại bào cũng đóng góp vào cơ chế gây bệnh trên da. Biểu hiện thiểu năng trí tuệ có thể xuất phát từ tình trạng rối loạn quá trình xử lí neuropeptide (các protein truyền tín hiệu não chứa nhiều proline). Nguồn gốc của các triệu chứng lâm sàng còn lại vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu.

Thiếu prolidase thường được chẩn đoán trong giai đoạn trẻ nhỏ dựa trên các đặc điểm lâm sàng điển hình và kết quả xét nghiệm. Bệnh nhân không bắt buộc phải biểu hiện đủ tất cả các triệu chứng lâm sàng để đưa ra chẩn đoán. Các xét nghiệm chuyên biệt có thể xác nhận sự hiện diện của một số protein cụ thể (dipeptide chứa proline) trong nước tiểu (được gọi là imidodipeptiduria) và nồng độ enzyme prolidase thấp trong máu.

Xét nghiệm di truyền có thể xác nhận chẩn đoán đối với các gia đình đã biết có mang đột biến gen.

Chiến lược điều trị thiếu prolidase tập trung kiểm soát các triệu chứng lâm sàng, chủ yếu nhắm vào vết loét da và nhiễm trùng. Mức độ đáp ứng với phác đồ điều trị thay đổi rất lớn tùy theo từng bệnh nhân.

Các biện pháp can thiệp y tế bao gồm:

• Vệ sinh và băng bó cẩn thận các vết loét
• Chỉ định kháng sinh chống nhiễm trùng da thứ phát
• Sử dụng thuốc mỡ L-proline và L-glycine bôi ngoài da cho thấy hiệu quả trên một số bệnh nhân
• Bổ sung mangan (đồng yếu tố của prolidase), ascorbate và collagenase mang lại hiệu quả tích cực cho một số người bệnh

Thiếu prolidase di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là cả hai bản sao của gen trong mỗi tế bào đều mang đột biến. Cha mẹ của một cá nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường mỗi người mang một bản sao của gen bị đột biến, nhưng họ thường không có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.

Thiếu prolidase di truyền lặn, cha mẹ mang đột biến dị hợp gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Để chủ động phòng ngừa, cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn cho tương lai của con. Các thành viên trong gia đình nên khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kì nếu có thành viên mắc bệnh. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền đảm bảo sinh con khỏe mạnh.

• Hyperimidodipeptiduria
• Imidodipeptidase deficiency
• PD
• Peptidase deficiency