Thiếu pyruvate dehydrogenase

Triệu chứng của bệnh thiếu pyruvate dehydrogenase xuất hiện ngay sau khi trẻ chào đời và thường khác nhau giữa những người bệnh.

Bệnh thiếu pyruvate dehydrogenase rất hiếm gặp nên tỉ lệ mắc bệnh chưa được xác định.

Đột biến trên nhiều gen gây ra bệnh thiếu pyruvate dehydrogenase. Mỗi gen đều cung cấp hướng dẫn tạo ra một protein thành phần của phức hợp pyruvate dehydrogenase. Phức hợp này có vai trò quan trọng đối với con đường chuyển đổi năng lượng phức tạp từ thức ăn thành dạng đơn giản để tế bào sử dụng. Cụ thể, nó chuyển đổi phân tử pyruvate có nguồn gốc từ quá trình phân hủy carbohydrate thành phân tử acetyl-CoA. Quá trình chuyển đổi pyruvate rất cần thiết để bắt đầu chuỗi phản ứng hóa học tạo ra adenosine triphosphate hay còn gọi là ATP—nguồn năng lượng chính của tế bào.

Phức hợp pyruvate dehydrogenase bao gồm nhiều bản sao của một số enzyme như E1, E2, E3. Mỗi enzyme thực hiện một phần phản ứng hóa học chuyển đổi pyruvate thành acetyl-CoA. Ngoài ra còn có các protein khác giúp đảm bảo chức năng của phức hợp. Một trong số đó là protein liên kết E3. Protein này gắn enzyme E3 vào phức hợp và cung cấp cấu trúc chính xác để phức hợp thực hiện chức năng.

Ngoài ra, còn có các protein khác có chức năng kiểm soát hoạt động của phức hợp như:

• Protein pyruvate dehydrogenase phosphatase kích hoạt phức hợp
• Protein pyruvate dehydrogenase kinase ức chế phức hợp

Gen PDHA1 cung cấp hướng dẫn tạo enzyme E1 hay enzyme pyruvate dehydrogenase. Enzyme này bao gồm bốn tiểu đơn vị. Trong đó có hai tiểu đơn vị alpha được gọi là E1 alpha và hai tiểu đơn vị beta được gọi là E1 beta. Đột biến gen PDHA1 là nguyên nhân gây bệnh phổ biến nhất, chúng chiếm khoảng 80% các trường hợp mắc bệnh. Những đột biến này dẫn đến tình trạng thiếu protein E1 alpha hoặc protein E1 alpha mất chức năng. Số lượng protein giảm dẫn nên hoạt động của phức hợp pyruvate dehydrogenase cũng giảm theo.

Các thành phần khác của phức hợp cũng liên quan đến bệnh. Đột biến trên các gen PDHB, DLAT, PDHX và PDP1 cũng gây thiếu pyruvate dehydrogenase. Các gen này lần lượt cung cấp hướng dẫn tạo ra protein E1 beta, enzyme E2, protein liên kết E3 và enzyme pyruvate dehydrogenase phosphatase. Tuy nhiên, cơ chế tác động cụ thể của các đột biến này lên hoạt động của phức hợp pyruvate dehydrogenase vẫn chưa rõ ràng. Người ta cho rằng giảm chức năng của một thành phần sẽ làm suy yếu hoạt động của toàn bộ phức hợp. Tương tự với đột biến gen PDHA1, đột biến trên các gen này cũng khiến phức hợp pyruvate dehydrogenase giảm hoạt động.

Khi phức hợp giảm hoạt động, pyruvate tích tụ nhiều trong cơ thể. Sau đó, một phản ứng hóa học biến đổi pyruvate dư thừa thành axit lactic, từ đó người bệnh có triệu chứng nhiễm toan lactic. Ngoài ra, đột biến cũng khiến quá trình sản xuất năng lượng của tế bào giảm. Do đó, các cơ quan cần sử dụng nhiều năng lượng như não bị ảnh hưởng nghiêm trọng. Từ đó, người bệnh xuất hiện các dấu hiệu liên quan đến thần kinh của bệnh thiếu pyruvate dehydrogenase.

Thiếu pyruvate dehydrogenase được chẩn đoán thông qua các thay đổi sinh hóa do chứng nhiễm toan lactic gây ra. Ngoài ra, các xét nghiệm hình ảnh như chụp cộng hưởng từ MRI và quang phổ cộng hưởng từ MRS cũng có thể phát hiện các dấu hiệu liên quan đến cấu trúc não. Ngoài ra, bác sĩ có thể đưa ra chẩn đoán lâm sàng bằng cách đo nồng độ hoặc chức năng của phức hợp pyruvate dehydrogenase trong bạch cầu, nguyên bào sợi hoặc sinh thiết mô.

Bác sĩ chẩn đoán di truyền thông qua xác định đột biến gen PDHA1, PDHX, PDHB, DLAT, PDP1 hoặc DLD.

Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị chuyên biệt cho bệnh thiếu pyruvate dehydrogenase. Các liệu pháp chủ yếu làm giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân.

Đối với người có biểu hiện nhiễm toan lactic, bác sĩ thường chỉ định sử dụng dichloroacetate bằng cách tiêm tĩnh mạch theo từng đợt hoặc uống thường xuyên. Một số bệnh nhân cần thực hiện chế độ ăn keto và sử dụng thuốc chống động kinh để ngăn ngừa co giật. Đối với người bệnh có đột biến ảnh hưởng đến tiểu đơn vị E1 của phức hợp pyruvate dehydrogenase, bác sĩ sẽ chỉ định điều trị bằng thiamine.

Thiếu pyruvate dehydrogenase có thể di truyền theo nhiều kiểu khác nhau. Khi bệnh do đột biến gen PDHA1 gây ra, nó di truyền theo kiểu liên kết với nhiễm sắc thể X. Đối với nam giới, một đột biến trên bản sao duy nhất của gen trong mỗi tế bào đủ để gây bệnh. Người cha bị bệnh không thể truyền gen đột biến này cho con trai. Đối với phụ nữ có hai nhiễm sắc thể X, đột biến tại một bản sao của gen PDHA1 thường chỉ gây ra các triệu chứng nhẹ hoặc không gây ra bất kì triệu chứng nào.

Tuy nhiên, trong một số trường hợp, bản sao bình thường của nữ giới bị tắt thông qua quá trình bất hoạt X. Bình thường, bất hoạt X xảy ra ngẫu nhiên nên mỗi nhiễm sắc thể X hoạt động trong khoảng một nửa số tế bào. Tuy nhiên, đôi khi quá trình này không ngẫu nhiên khiến một bản sao hoạt động trong phần lớn tế bào. Hiện tượng này gọi là bất hoạt X lệch. Nữ giới thiếu pyruvate dehydrogenase do đột biến gen PDHA1 thường xảy ra quá trình bất hoạt X lệch. Cụ thể, phần lớn bản sao bình thường của gen PDHA1 đều bất hoạt khiến bản sao đột biến hoạt động trong hơn một nửa số tế bào.

Khi bệnh do đột biến trên các gen khác gây ra, nó di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là cả hai bản sao của gen trong mỗi tế bào đều có đột biến. Cha mẹ của một cá nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường đều mang một bản sao của gen đột biến, nhưng họ thường không biểu hiện dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.

Phần lớn trường hợp thiếu pyruvate dehydrogenase có cơ chế di truyền liên kết X phức tạp nên khó phát hiện đối với những người phụ nữ mang gen bệnh cho đến khi sinh con. Người mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm đảm bảo sinh con khỏe mạnh. Người thuộc nhóm nguy cơ mắc bệnh cần khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kì.

Trong một số trường hợp, thiếu pyruvate dehydrogenase di truyền lặn đột biến trên các gen khác, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm đảm bảo sinh con khỏe mạnh. Người thuộc nhóm nguy cơ mắc bệnh cần khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kì.

• Ataxia with lactic acidosis
• Intermittent ataxia with pyruvate dehydrogenase deficiency
• PDH deficiency
• PDHC deficiency
• Pyruvate dehydrogenase complex deficiency